Thimerosal e disturbo dello spettro autistico

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Chiara Falcioni
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Thimerosal e disturbo dello spettro autistico

#1

Messaggio da Chiara Falcioni » 18 dic 2017, 0:50

Uno studio in due fasi che valuta la relazione tra la somministrazione di vaccino contenente Thimerosal e il rischio di una diagnosi di disturbo dello spettro autistico negli Stati Uniti

Ncbi
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3878266/

David A Geier , 1 Brian S Hooker , 2 Janet K Kern , 1, 3 Paul G King , 4 Lisa K Sykes , 4 e Mark R Geier 1autore corrispondente
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Astratto

sfondo

Il disturbo dello spettro autistico (ASD) è definito da criteri standardizzati di compromissione qualitativa nell'interazione sociale, da problemi qualitativi nella comunicazione e da schemi di comportamento, interessi e attività ristretti e stereotipati. Un numero significativo di bambini con diagnosi di ASD soffre una perdita di abilità acquisite in precedenza, che è indicativo di neurodegenerazione o di un tipo di encefalopatia progressiva con una base patogenetica eziologica che si verifica dopo la nascita. Ad oggi, l'eziologia dell'ASD rimane in discussione, tuttavia, molti studi suggeriscono tossicità, soprattutto da mercurio (Hg), in individui con diagnosi di ASD. Il presente studio ha valutato le preoccupazioni circa gli effetti tossici dell'esposizione di organico Hg dal Thimerosal (49,55% Hg in peso) nei vaccini per l'infanzia conducendo uno studio in due fasi (ipotesi di generazione / verifica delle ipotesi) con esposizione documentata a diversi livelli di Thimerosal da vaccinazioni .

metodi

È stata intrapresa un'ipotesi di studio di coorte per valutare la relazione tra esposizione a HG organico da un vaccino Diphtheria-tetano-pertosse acellulare-pertossico (DTaP) a base di thimerosal rispetto a un vaccino DTaP privo di Thimerosal somministrato, dal 1998 al 2000, per il rischio di ASD come riportato nel database di VAERS (Vaccine Adverse Event Reporting System) (fase I). È stata intrapresa un'ipotesi di test caso-controllo per valutare la relazione tra l'esposizione organico-Hg dai vaccini contenenti epatite B contenenti timerosero somministrati a intervalli specifici nei primi sei mesi di vita tra i casi diagnosticati con un ASD ei controlli nati tra il 1991 e il 1999 in il database VSD (Vaccine Safety Datalink) (fase II).

risultati

Nella fase I, è stato osservato che c'era un rapporto di rischio significativamente aumentato per l'incidenza di ASD riportata dopo il vaccino DTaP contenente Thimerosal rispetto al vaccino DTaP esente da Thimerosal. Nella fase II, è stato osservato che i casi diagnosticati con un ASD erano significativamente più probabili rispetto ai controlli di ricevere un aumento di Hg organico dal vaccino contenente epatite B contenente Thimerosal somministrato entro il primo, il secondo e il sesto mese di vita.

conclusioni

La vaccinazione di routine per l'infanzia è un importante strumento di sanità pubblica per ridurre la morbilità e la mortalità associate a malattie infettive, ma il presente studio fornisce nuove evidenze epidemiologiche a sostegno di un'associazione tra l'aumento dell'esposizione organico-Hg dai vaccini infantili contenenti Thimerosal e il conseguente rischio di ASD diagnosi.

Parole chiave: autismo, etilmercurio, mertiolato, timerosal, tiomersale, vaccino
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sfondo
Negli ultimi due decenni, la prevalenza di individui con diagnosi di disturbo dello spettro autistico (ASD) è aumentata drammaticamente [ 1 ], e attualmente almeno 1 su 88 bambini sono stati diagnosticati con ASD negli Stati Uniti [ 2 ]. L'ASD è definito da criteri standardizzati relativi a menomazioni qualitative nell'interazione sociale, disabilità qualitative nella comunicazione e modelli di comportamento, interessi e attività ristretti e stereotipati [ 3 ]. Sebbene queste caratteristiche fondamentali definiscano un ASD, recenti studi hanno descritto molte condizioni di co-morbidità, fisiche o comportamentali associate ad un ASD quali disturbi gastrointestinali, incontinenza, disturbi del sonno, disturbi alimentari, problemi comportamentali e problemi di elaborazione sensoriale [ 4 ].

Considerando ulteriormente la presentazione clinica iniziale dell'ASD, un numero significativo di bambini con diagnosi di ASD subisce una perdita di capacità acquisite in precedenza tra 6 e 18 mesi di età con un'incidenza stimata di regressione tra individui con diagnosi di ASD che vanno dal 15% a più del 62% di tutti i casi [ 5 ]. L'importanza della perdita postnatale della funzione neurologica in quelli con diagnosi di ASD tra 6 e 18 mesi di età, come osservato nei bambini affetti che sono regrediti, è che questo fenomeno è indicativo di neurodegenerazione o di un tipo di encefalopatia progressiva con una base patogenetica eziologica che si verifica dopo la nascita [ 5 ]. Ad oggi, l'eziologia dell'ASD rimane in discussione. Tuttavia, molti studi suggeriscono la tossicità in individui con diagnosi di ASD [ 6 ]. Più specificamente, recenti evidenze suggeriscono che il mercurio (Hg) può essere un fattore causale o contributivo alla patologia cerebrale nell'ASD, eventualmente lavorando sinergicamente con altri composti tossici o patogeni per produrre la patologia anormale del cervello osservata in quelli con diagnosi di ASD [ 7 ].

L'Hg è un metallo pesante diffuso e persistente nell'ambiente, e i bambini negli Stati Uniti sono esposti a livelli significativi di Hg ambientale attraverso l'aria, l'acqua e il latte materno [ 8 ]. Oltre all'esposizione all'Hg ambientale e alle esposizioni materne dovute al carico corporeo dell'Hg della madre, alle assunzioni dietetiche e ai prodotti farmaceutici contenenti Hg somministrati alla madre mentre il bambino si sta sviluppando in utero e iniettati Hg organici da vaccini pediatrici contenenti Thimerosal che sono stati e, in molti paesi, rimane una significativa fonte di esposizione a Hg per molti bambini durante i primi sei mesi di vita.

Il timerosal è un composto organico-Hg (peso del 49,55% Hg) aggiunto ai vaccini come conservante, tipicamente a concentrazioni dallo 0,005% allo 0,01% (12,5 μg Hg o 25 μg di Hg per 0,5 ml di dose di vaccino) [ 9 ]. È noto che il thimerosal si dissocia rapidamente in etil-Hg cloruro, etil-Hg idrossido e sodio tiosalicilato in soluzioni saline. A seguito dell'adesione alla schedula vaccinale di routine raccomandata negli Stati Uniti negli anni '90, i neonati potevano essere stati esposti a dosi bolo di Hg nominalmente comprese tra 12,5 μg Hg e 62,5 μg Hg che cumulativamente aumentavano fino a nominalmente 200 μg Hg di Thimerosal- contenenti vaccini per l'infanzia durante i primi sei mesi di vita (3 vaccini contro la difterite-tetano-pertosse con 25 μg di mercurio per dose + 3 vaccini per Haemophilus influenzae di tipo B con 25 μg di mercurio per dose + 3 vaccini per l'epatite B con 12,5 μg di mercurio per dose + 1 vaccino antinfluenzale con 12,5 μg di Hg per dose,> 50% di tutta l'esposizione agli Hg quando si considerano fonti ambientali di Hg). Questo schema di dosaggio continua senza sosta in molte nazioni in via di sviluppo fino ai giorni nostri. Inoltre, nonostante un appello per la rimozione di Thimerosal da tutti i vaccini negli Stati Uniti il ​​7 luglio 1999 dall'American Academy of Pediatrics e dal servizio sanitario pubblico degli Stati Uniti [ 10 ], molti bambini negli Stati Uniti continuano a ricevere dosi significative di Hg dalla somministrazione routinaria raccomandata di vaccini influenzali contenenti Thimerosal (dove oltre il 50% di tutte le dosi di vaccino influenzale continua a contenere lo 0,01% di timerosal) a donne in gravidanza, neonati e bambini piccoli [ 9 ].

Lo scopo del presente studio era di valutare le preoccupazioni circa gli effetti tossici dell'esposizione organico-Hg da Thimerosal nei vaccini per l'infanzia conducendo uno studio a due fasi con esposizione documentata a diversi livelli di Thimerosal dalle vaccinazioni. Nella prima fase, è stato intrapreso uno studio generico di ipotesi per valutare la relazione tra l'esposizione a organico-Hg da un vaccino contro la difterite-tetano-aceto-pertosse (DTaP) a base di thimerosal rispetto a un vaccino DTaP privo di Thimerosal per il rischio di ASD nel database VAERS (Vaccine Adverse Event Reporting System) (fase I). Nella seconda fase, è stato intrapreso uno studio di verifica delle ipotesi per valutare la relazione tra l'esposizione organico-Hg dai vaccini contenenti epatite B contenenti timerosero somministrati a intervalli specifici e il rischio di ASD nel database VSD (Vaccine Safety Datalink) (fase II).

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metodi
Fase I (generazione di ipotesi) - database VAERS

Il VAERS è un database epidemiologico che è stato gestito congiuntamente dai Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC) e dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti dal 1990 come strumento di sorveglianza per valutare la sicurezza del vaccino. Gli eventi avversi specifici successivi alla vaccinazione devono essere segnalati a questo database come richiesto dalla legge, ma altri eventi avversi che si verificano dopo la somministrazione del vaccino sono passivamente segnalati al VAERS. Il gruppo di lavoro VAERS del CDC ha precedentemente riconosciuto che meno del 5% degli eventi avversi totali segnalati ai VAERS sono segnalati dai genitori. Eventi avversi gravi specifici e decessi segnalati a VAERS sono seguiti dal CDC / FDA. Il gruppo di lavoro VAERS del CDC e della FDA ha ripetutamente analizzato e pubblicato studi epidemiologici basati su VAERS [ 11 , 12 ].

Il gruppo di lavoro VAERS rileva che VAERS è semplice da utilizzare, flessibile per progettazione e i dati sono disponibili in modo tempestivo, ma avverte anche che i potenziali limiti potrebbero includere errori sistematici dovuti a sottoreporting, rapporti errati, esposizioni multiple frequenti, multiple esiti e mancanza di denominatori precisi. Inoltre, quando si valutano i dati da VAERS, è importante notare che, per qualsiasi evento segnalato, non è stata stabilita alcuna relazione di causa ed effetto. VAERS è interessato a tutte le potenziali associazioni tra vaccini ed eventi avversi. Pertanto, VAERS raccoglie informazioni su qualsiasi evento avverso successivo alla vaccinazione, sia esso coincidente o realmente causato da un vaccino [ 11 , 12 ].

Un'analisi dei VAERS aggiornati fino al 12 giugno 2013 è stata effettuata utilizzando l'interfaccia del computer online CDC Wonder ( http://wonder.cdc.gov/vaers.html ). Questo portale fornisce un metodo diretto per gli investigatori indipendenti per analizzare rapidamente i dati aggiornati in VAERS.

Determinazione della popolazione a rischio

La popolazione a rischio comprendeva neonati che ricevevano o vaccini DTaP contenenti Thimerosal prodotti da Pfizer \ Wyeth-Lederle Laboratories (ACEL-IMMUNE ™) ​​o vaccini DTaP privi di Thimerosal prodotti da GlaxoSmithKline (INFANRIX ™), entrambi somministrati negli Stati Uniti dal 1998 al 2000.

Determinazione dei risultati

Il VAERS è stato cercato per i rapporti sugli eventi avversi ASD con sintomi di esito di autismo (codice VAERS: 10003805) e disturbo dello spettro autistico (codice VAERS: 10063844) tra quelli con uno stato specificato di residenza negli Stati Uniti. Tra i segnalazioni di eventi avversi identificati, solo quelli associati ai vaccini DTaP contenenti Thimerosal prodotti da Pfizer \ Wyeth-Lederle Laboratories (codice VAERS: 234) o dosi di vaccino DTaP prive di Thimerosal prodotte da GlaxoSmithKline (codice VAERS: 286) somministrate negli Stati Uniti Gli stati dal 1998 al 2000 sono stati esaminati nel presente studio. Complessivamente, è stato determinato un totale di 38 eventi avversi ASD segnalati a VAERS in seguito a dosi di vaccino DTaP contenenti Thimerosal prodotte da Pfizer \ Wyeth-Lederle Laboratories e un totale di 17 eventi avversi ASD segnalati a VAERS in seguito a vaccinazione DTaP priva di Thimerosal. dosi prodotte da GlaxoSmithKline. Questi numeri sono stati utilizzati come numeratori nella fase I.

Determinazione dell'esposizione

I sommari di sorveglianza biologica (BSS) del CDC, che sono suddivisi per produttore di vaccini, sono stati utilizzati per determinare il numero netto di dosi di vaccino distribuito (questo numero sottrae il numero di dosi restituite al produttore dal numero totale distribuito) ( comunicazione personale di Lisa Galloway del CDC del 23 maggio 2002). Il BSS applicabile ha riportato un totale di 14.794.210 netti di dosi del vaccino DTaP esente da Thimerosal distribuiti dal 1998 al 2000 e un totale di 16.335.650 netti di dosi del vaccino DTaP contenente Thimerosal sono stati distribuiti dal 1998 al 2000. Questi numeri sono stati usati come denominatori nella fase I.

analisi statistiche

Il test esatto di Fisher contenuto nel pacchetto di software statistico StatsDirect (versione 2.7.8) è stato utilizzato per analisi statistiche e un valore p di due lati <0.05 è stato considerato statisticamente significativo. È stato completato un confronto tra la frequenza degli eventi avversi ASD riferiti a VAERS per il numero totale netto di dosi per ciascun tipo di vaccino. L'ipotesi nulla era che, indipendentemente dal contenuto di Thimerosal dei vaccini in esame, sarebbe stata osservata una frequenza simile per gli eventi avversi di ASD riferiti a VAERS per il numero totale netto di dosi per ciascun tipo di vaccino.

Fase II (verifica delle ipotesi) Database VSD

Il protocollo di studio impiegato è stato approvato dal CDC, l'Institutional Review Board (IRB) di Kaiser Permanente North-West (KPNW) e l'IRB di Kaiser Permanente Northern California (KPNC). I dati sono stati analizzati presso il Centro dati di ricerca sicuro del National Center for Health Statistics di Hyattsville, MD. Le opinioni espresse in questo studio non riflettono necessariamente quelle del CDC o quelle di Kaiser Permanente.

Determinazione della popolazione a rischio

Una coorte di bambini iscritti al progetto VSD (aggiornato alla fine del 2000) da KPNW, Kaiser Permanente Colorado (KPC) e KPNC sono stati esaminati utilizzando il software SAS®. Il progetto VSD è stato creato nel 1991 dal programma di immunizzazione nazionale (PIN) del CDC e metodi VSD sono stati precedentemente descritto [ 13 - 15 ]. Il progetto collega le informazioni sull'evento medico, la storia specifica del vaccino e le informazioni demografiche selezionate dai database informatizzati di diverse HMO. La coorte esaminata era composta da individui con data di nascita non mancante, genere non mancante, e HMO si erano arruolati dalla data di nascita.

Determinazione dei casi

I file di esito (diagnosi stazionaria e ambulatoriale) di questa popolazione sono stati poi esaminati per trovare la prima istanza di Classificazione internazionale delle malattie, 9a revisione (ICD-9) diagnosticata ASD (codice ICD-9: 299,00). Se c'erano più istanze della stessa diagnosi in un bambino, veniva conteggiata solo la prima istanza. Inoltre, al fine di garantire il potenziale per un'associazione tra esposizione ed esito, solo le persone diagnosticate con un ASD a seguito della somministrazione di tutti i vaccini oggetto di studio sono state incluse nelle analisi attuali come casi.

Sono stati identificati un totale di 307 casi diagnosticati con ASD (maschi = 249, femmine = 58, rapporto maschi / femmine = 4,3: 1) nati tra il 1991 e il 1999. Questi soggetti diagnosticati con ASD sono stati valutati per determinare la loro età media di diagnosi iniziale di ASD e la deviazione standard dell'età media della diagnosi iniziale di ASD (4.2 ± 1.54 anni).

Determinazione dei controlli

Al fine di identificare i controlli senza una diagnosi ASD che avrebbe avuto solo una minima possibilità di ricevere tale diagnosi, i controlli dovevano essere stati continuamente arruolati dalla nascita per almeno 7,29 anni (età media della diagnosi iniziale di ASD + 2 × deviazione standard di età media della diagnosi iniziale di ASD). L'applicazione di questo criterio di follow-up ha prodotto un totale di 25.632 controlli senza diagnosi di ASD (maschi = 13.110, femmine = 12.522, rapporto maschi / femmine = 1.05) nati tra il 1991 e il 1993.

Esposizione al vaccino contro l'epatite B.

Il file del vaccino per i casi e i controlli è stato quindi esaminato per determinare le date esatte della somministrazione del vaccino contro l'epatite B. Tali casi e controlli che non hanno ricevuto dosi di vaccino per l'epatite B sono stati inclusi anche nel presente studio. Complessivamente, tra i casi e i controlli, l'esposizione a Hg è stata assegnata come 12,5 μg di Hg organico per dose per quelli che ricevono un vaccino pediatrico per l'epatite B o 0 μg di organico per ogni vaccino contro l'Haemophilus influenzae di tipo b (Hib) -epatite B o per quelli che non ricevono nessuno dei suddetti vaccini.

analisi statistiche

Il test esatto di Fisher contenuto nel software SAS® è stato utilizzato per analisi statistiche e un valore p di due lati <0,05 è stato considerato statisticamente significativo. Nel primo gruppo sperimentale caso-controllo (Esperimento I), i dati sono stati esaminati per determinare la frequenza dell'esposizione a 12,5 μg di Hg organico da un vaccino contro l'epatite B contenente Thimerosal nel primo mese di vita rispetto alla frequenza a 0 μg organic-Hg da vaccino contro l'epatite B contenente Thimerosal nel primo mese di vita tra casi e controlli. Nel secondo gruppo sperimentale caso-controllo (Esperimento II), i dati sono stati esaminati per determinare la frequenza che riceve due vaccini contenenti epatite B contenenti Thimerosal entro i primi due mesi di vita o un totale di 25 μg di organico-Hg rispetto alla frequenza ricevendo 0 μg di Hg organico da vaccini contenenti epatite B contenenti timerosero nei primi due mesi di vita tra casi e controlli. Nel terzo gruppo sperimentale di controllo del caso (Esperimento III), i dati sono stati esaminati per determinare la frequenza di ricevere tre vaccini contenenti epatite B contenenti Thimerosal entro i primi sei mesi di vita o un totale di 37,5 μg di Hg organico rispetto al frequenza di somministrazione di 0 μg di Hg organico nei primi sei mesi di vita da vaccini contenenti epatite B contenenti timerosero tra i casi e i controlli. Le ipotesi nulle complessive per ciascuno dei gruppi sperimentali caso-controllo esaminati era che non ci sarebbe stata differenza nella frequenza di esposizione a dosi di organico-Hg da vaccini contenenti epatite B contenenti timerosero tra i casi e i controlli.

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risultati
Fase I

La Tabella 1 mostra la relazione tra eventi avversi ASD riferiti a VAERS dopo somministrazione di vaccino DTaP contenente Thimerosal rispetto al vaccino DTaP esente da Thimerosal. È stato osservato che c'era un rapporto di rischio aumentato significativamente di 2,02 volte (p <0,02) per l'incidenza di ASD riportata dopo il vaccino DTaP contenente Thimerosal rispetto al vaccino DTaP esente da Thimerosal.

Tabella 1
Tabella 1
Una sintesi di Thimerosal - contenente la somministrazione del vaccino DTaP rispetto al Thimerosal - DTaP vaccino libero come un fattore di rischio per ASD segnalazioni di eventi avversi nel VAERS
Fase II

La Tabella 2 mostra la relazione tra casi e controlli che vengono somministrati a dosi crescenti di Hg organico da vaccini contenenti epatite B contenenti timerosero in diversi punti specifici entro i primi sei mesi di vita. È stato osservato che i casi erano significativamente più probabili (rapporto di probabilità = 2,18, p <0,00001) rispetto ai controlli per ricevere 12,5 μg di Hg organico da Thimerosal contenente vaccino contro l'epatite B rispetto a 0 μg di organico-Hg proveniente dal vaccino contenente epatite B contenente Thimerosal entro il primo mese di vita. È stato anche osservato che i casi erano significativamente più probabili (rapporto di probabilità = 2,11, p <0,0001) rispetto ai controlli per ricevere 25 μg di Hg organico da vaccini contenenti epatite B contenenti timerosero rispetto a 0 μg di organico-Hg da epatite B contenente timerosal vaccini entro i primi due mesi di vita. Infine, i casi erano significativamente più probabili (odds ratio = 3,39, p <0,001) rispetto ai controlli per ricevere 37,5 μg di Hg organico da Thimerosal contenenti vaccini contro l'epatite B rispetto a 0 μg di Hg organico da vaccini contenenti epatite B contenenti timerosal primi sei mesi di vita.

Tavolo 2
Tavolo 2
Una sintesi di organico - esposizione al mercurio da thimerosal - contenente l'epatite B amministrazione del vaccino tra i casi ASD e controlli nel database VSD
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Discussione
Il presente studio ha valutato la potenziale relazione tra esposizione organica-Hg da vaccini infantili contenenti Thimerosal e ASD utilizzando un disegno di studio a due fasi. Nella prima fase, il database VAERS è stato analizzato per la generazione di ipotesi e ha rivelato un'associazione significativa tra l'aumento dell'esposizione organico-Hg dalla somministrazione del vaccino DTaP contenente Thimerosal rispetto al vaccino DTaP privo di Thimerosal per il rischio di ASD. Nella seconda fase, il database VSD è stato analizzato per test di ipotesi e ha rivelato che i casi diagnosticati con un ASD erano a rischio significativamente maggiore di esposizione a dosi crescenti di Hg organico da vaccini contenenti epatite B contenenti timerosero somministrati a tre intervalli specifici entro i primi sei mesi di vita rispetto ai controlli.

Il metodo epidemiologica globale in due fasi per valutare sicurezza vaccino mediante il VAERS per la generazione di ipotesi (fase I) e il VSD per ipotesi test (fase II) è stato precedentemente descritto dai ricercatori del CDC e la FDA [ 16 - 18 ]. Nello specifico, questi ricercatori hanno descritto che i prodotti, come i vaccini, destinati a persone sane, devono essere mantenuti ad un alto livello di sicurezza. Tuttavia, lo studio dei rischi vaccinali è più complesso rispetto ai prodotti terapeutici perché l'esposizione è virtualmente universale per molti vaccini, assicurando il verificarsi casuale di molti esiti avversi nell'associazione temporale con i vaccini. Di conseguenza, questi ricercatori hanno descritto un approccio in due fasi identificando in primo luogo i rischi per la sicurezza del vaccino attraverso rapporti al VAERS (generazione di ipotesi), e quindi utilizzando il VSD, un consorzio di organizzazioni di assistenza gestita, per valutare in modo più rigoroso i rischi associati al vaccino (ipotesi test).

È interessante considerare i metodi specifici impiegati per valutare la potenziale relazione tra esposizione organico-Hg da vaccini infantili contenenti timerosal e il rischio di ASD in ciascuna delle due fasi del presente studio. Nello specifico, nella fase I, le differenze nel contenuto di Hg organico sono state valutate in base alle differenze nel contenuto di Thimerosal di due diversi vaccini DTaP fabbricati da società diverse (ad esempio, un Thimerosal usato come conservante e l'altro 2-fenossietanolo utilizzato). A parte la differenza di contenuto di Hg organico basato sul produttore di vaccini, questi vaccini erano simili, essendo raccomandati per la somministrazione a bambini statunitensi nello stesso programma vaccinale a 2, 4 e 6 mesi di età [ 19 ].

Nello specifico, nella fase II, le differenze nelle dosi cumulative di Hg organico ricevute a intervalli specifici durante il periodo dell'infanzia sono state valutate sulla base delle raccomandazioni ad ampio raggio per la somministrazione del vaccino di routine dell'epatite B. Nel 1991, il comitato consultivo sulle pratiche di immunizzazione (ACIP) raccomandava che i bambini ricevessero le loro dosi di vaccino per l'epatite B come segue: prima dose tra la nascita e i 2 mesi di età, seconda dose tra 1 e 4 mesi di età e terza dose tra 6 e 18 mesi di età [ 20 ].

È importante sottolineare che, tutto sommato, è evidente che le differenze nelle esposizioni di organico-Hg osservate in entrambe le fasi del presente studio non erano il risultato di un piccolo gruppo di bambini che ricevevano esposizioni anomale ai vaccini. Invece, nella fase I, queste differenze erano una funzione della composizione del vaccino da parte del produttore del vaccino. In alternativa, la fase II ha valutato i vari livelli di esposizione a organico-Hg risultanti dalle varie finestre raccomandate per la somministrazione di vaccini antiepatite B durante il primo anno di vita.

I risultati osservati nel presente studio sembrano offrire importanti e importanti conoscenze biologiche meccanicistiche sulla relazione tra i tempi e gli effetti cumulativi dell'esposizione organico-Hg dei vaccini contenenti timerosal e il rischio di ricevere una diagnosi di ASD. Ad esempio, gli effetti di una successiva esposizione organica di Hg dalla somministrazione di un secondo o terzo vaccino contenente epatite B a base di timerosal non hanno aumentato il rischio di ricevere una diagnosi di ASD in modo dose-proporzionale (es. Odds ratio per la seconda dose di vaccino contro l'epatite B contenente timerosale = 4 e rapporto di probabilità per terza dose di vaccino contro l'epatite B contenente timerosale = 6). Invece, il rapporto di probabilità di ricevere una diagnosi ASD dopo aver ricevuto due dosi di vaccino contenente epatite B contenente Thimerosal (25 μg di Hg organico) entro due mesi era simile a quello di ricevere una dose di epatite contenente Thimerosal (12,5 μg organici -Hg) entro un mese di età. Il rapporto di probabilità per ricevere una diagnosi di ASD dopo tre dosi di vaccino contenente epatite B contenente Thimerosal (37,5 μg di Hg organico) è aumentato rispetto a quei bambini che ricevevano una o due dosi di vaccino contenente epatite B contenente Thimerosal, ma l'aumento osservato era significativamente al di sotto di ciò che ci si aspetterebbe da una prospettiva cumulativa senza considerare la variabile dei tempi di amministrazione. La nostra osservazione del rapporto di probabilità che viene modificata dal tempo di esposizione è coerente con le precedenti osservazioni riguardanti altri casi di intossicazione da Hg, in cui l'esposizione precoce è associata a effetti avversi più significativi (ad es., Intossicazione da Hg: feti> neonati> bambini> adulti) [ 21 ].

Inoltre, i risultati osservati nel presente studio supportano l'ipotesi che un numero significativo di bambini diagnosticati con una neurodegenerazione da esperienza di ASD o un tipo di encefalopatia progressiva con una base patogenetica eziologica si verifichi dopo la nascita. Questo è il caso perché la fonte di esposizione esaminata nel presente studio è stata da vaccini infantili contenenti Thimerosal somministrati tra la nascita e i 6 mesi di età e un numero significativo di bambini con diagnosi di ASD è stato segnalato come affetto da una perdita di precedente- competenze acquisite tra 6 e 18 mesi di età [ 5 ]. Poiché i soggetti esposti a vaccini contenenti timerosal hanno un aumento statisticamente significativo del rischio di essere diagnosticati con un ASD e poiché la somministrazione di vaccini contenenti Thimerosal esaminati in questo studio è stata somministrata tra la nascita e i 6 mesi di età, è opportuno suggerire che un un numero significativo di individui esaminati in questo studio a cui è stata diagnosticata una DSD ha sofferto una neurodegenerazione o un tipo di encefalopatia progressiva per la quale la base patogenetica eziologica era l'esposizione a Hg organico da Thimerosal somministrato come componente vaccinale.

È importante sottolineare che molti studi recenti supportano il ruolo biologicamente plausibile dell'esposizione di organico Hg dai vaccini contenenti timerosal nella patogenesi dell'ASD [ 9 ]. Gli investigatori hanno esaminato la distribuzione di Hg organico dopo la somministrazione di Thimerosal ad animali e neonati. Ad esempio, somministrando il Thimerosal che imita il programma vaccinale degli Stati Uniti degli anni '90 sulle scimmie infantili, i ricercatori hanno scoperto che nel cervello erano presenti livelli significativi di Hg (circa 40-50 parti per miliardo) e una frazione significativa dell'Hg era presente come inorganico-Hg (circa 16 parti per miliardo) che è stato osservato per non diminuire significativamente di 120 giorni dopo l'ultima dose di Thimerosal [ 22 ]. Altri ricercatori hanno effettuato ulteriori valutazioni della speciazione di Hg presente nei tessuti di ratto in seguito alla somministrazione di Thimerosal [ 23 ]. È interessante notare che questi ricercatori hanno osservato che la somministrazione di Thimerosal portava a livelli cerebrali significativi di Hg con il 63% presente in forma di Hg inorganico, il 13,5% come etil-Hg e, inaspettatamente, il 23,7% come metil-Hg.

Inoltre, gli investigatori hanno osservato che la somministrazione di vaccino contenente Thimerosal nei neonati umani ha aumentato significativamente i livelli di Hg nel sangue dei neonati vaccinati (con alcuni bambini con livelli di Hg nel sangue superiori ai limiti di sicurezza stabiliti dall'Agenzia per la Protezione Ambientale degli Stati Uniti) e anche significativamente aumentato i livelli di etil-Hg di capelli dei bambini vaccinati (con alcuni bambini con livelli di Hg totali di capelli in eccesso rispetto ai limiti di sicurezza stabiliti dall'Agenzia per la protezione ambientale degli Stati Uniti pari a 1 parte per milione) [ 9 ]. Infine, in ulteriori ricerche sulla distribuzione delle specie Hg all'interno del corpo, i ricercatori hanno recentemente dimostrato che l'etil-Hg viene attivamente trasportato attraverso le membrane cellulari neuronali allo stesso grado del metil-Hg, mediante il trasporto di amminoacidi neutri di tipo L (LAT ) sistema [ 24 ].

La presenza di Hg nelle cellule cerebrali è significativa perché può indurre danno cellulare coerente con il danno neuronale osservato nel cervello di individui diagnosticati con ASD, e questo danno dipende dalla disponibilità di tiolo, in particolare il glutatione, in quanto l'inadeguata disponibilità di tiolo risulta in una significativa maggiore danno cellulare da Hg [ 7 , 25 ]. Molti studi precedenti rivelano che i bambini con diagnosi di ASD hanno una disponibilità limitata di tiolo e una ridotta capacità di riserva di glutatione, deficit che li rendono più suscettibili agli effetti tossici dell'esposizione agli Hg dalla somministrazione di vaccini contenenti il ​​Thimerosal [ 9 ].

Gli studi hanno anche valutato il potenziale di esposizione a organico-Hg dalla somministrazione di vaccino contenente timerosal per indurre patologia ASD o sintomi clinici nei sistemi di modelli animali. Questi studi hanno prodotto patologie significative o sintomi clinici nei topi, nei ratti, nei criceti e nelle scimmie che sono coerenti con quelli osservati nell'ASD in seguito all'esposizione a vaccini contenenti timerosale che imitano il programma di vaccinazione di routine negli Stati Uniti negli anni '90 [ 9 ].

I risultati osservati nel presente studio sono anche supportati da una serie di precedenti studi epidemiologici che hanno trovato un'associazione tra esposizione organico-Hg da vaccini contenenti Thimerosal e ASD, utilizzando diversi metodi epidemiologici in vari database. Ad esempio, Young et al., Utilizzando un disegno di studio ecologico, hanno valutato la relazione tra la prevalenza della coorte di nascita di disturbi specifici del neurosviluppo e le esposizioni di coorte di nascita a mercurio da vaccini infantili contenenti Thimerosal nel VSD [ 26 ]. Coerentemente con i risultati osservati nel presente studio, è stato osservato che i bambini che ricevevano un ulteriore 100 μg di Hg organico da vaccini infantili contenenti Thimerosal dalla nascita ai 7 mesi di età, avevano un rapporto di rischio significativamente aumentato di 2,87 per ASD e neonati ricevendo un ulteriore 100 μg di Hg organico da vaccini pediatrici contenenti Thimerosal dalla nascita ai 13 mesi di età, aveva un rapporto di rischio significativamente aumentato di 2,62 per ASD.

Come altro esempio, Gallagher e Goodman hanno valutato la relazione tra somministrazione di somministrazione di vaccino contro l'epatite B contenente Thimerosal e il conseguente rischio di diagnosi di un ASD da parte dell'individuo, basata sulla valutazione dei set di dati del National Health Interview Survey (NHIS) 1997-2002 [ 27 ]. Hanno riferito che i ragazzi con diagnosi di ASD rispetto ai controlli avevano un rapporto di probabilità 3 volte maggiore per ricevere un vaccino contro l'epatite B contenente Thimerosal durante il primo mese di vita.

Precedentemente, Geier e Geier hanno riportato i risultati di una meta-analisi utilizzando la modellizzazione statistica per valutare la relazione tra esposizione aumentata di dosi di mercurio da vaccini contenenti timerosal e segnalazioni di eventi avversi di disordine del neurosviluppo in VAERS [ 28 ]. Hanno riferito che c'era un rischio significativamente aumentato di 1,6 volte di segnalazioni di eventi avversi di ASD sottoposte a VAERS a seguito di ulteriori dosi di Hg organico da somministrazione di vaccino contenente il Thimerosal.

I risultati del presente studio differiscono da diversi altri studi di coorte che non sono riusciti a trovare un'associazione tra ASD ed esposizione organico-Hg da vaccini infantili contenenti Thimerosal [ 29 - 31 ]. Ciò potrebbe essersi verificato, in parte, perché altri studi hanno esaminato coorti con programmi di vaccinazione infantile significativamente diversi e con diversi criteri diagnostici per i risultati. Questa differenza potrebbe essersi verificata anche perché questi altri studi hanno utilizzato metodi epidemiologici diversi, in particolare per quanto riguarda il problema del periodo di follow-up per gli individui nelle coorti esaminate. Il metodo utilizzato per misurare il periodo di follow-up per gli individui è un problema critico in tutti gli studi che esaminano la relazione tra le esposizioni e il rischio susseguente di una diagnosi di ASD. Questo è il caso perché il rischio che un individuo venga diagnosticato un ASD non è uniforme per tutta la sua vita. Come osservato nel presente studio, l'età media iniziale per una diagnosi ASD era di 4,2 anni e la deviazione standard dell'età media della diagnosi iniziale di ASD era di 1,54 anni. Pertanto, qualsiasi metodo di follow-up che non considera il ritardo tra la nascita e l'età della diagnosi iniziale di ASD probabilmente non sarà in grado di osservare la vera relazione tra l'esposizione e il conseguente rischio di una diagnosi di ASD.

Questo tipo di preoccupazione è evidente rispetto allo studio pubblicato da Hviid et al. [ 29 ]. Questi ricercatori hanno riferito su uno studio di coorte basato sulla popolazione di tutti i bambini nati in Danimarca dal 1 gennaio 1990 fino al 31 dicembre 1996 confrontando i bambini vaccinati con una formulazione di vaccino contenente Thimerosal (primi anni dello studio) con bambini vaccinati con un Thimerosal -la formulazione libera (ultimi anni dello studio) dello stesso vaccino. Al fine di valutare anni di follow-up per le persone nello studio, questi investigatori li hanno descritti in termini di anni-persona. Di conseguenza, questi ricercatori hanno assunto l'uguaglianza di anni-persona di contributo allo studio indipendentemente dall'età dell'individuo, nonostante l'osservazione di un'età media simile di una diagnosi di ASD (4,7 ± 1,7 anni) come il presente studio. La conseguenza in Hviid et al. [ 29 ] è stato osservato che per i bambini più grandi che avevano ricevuto una formulazione di vaccino contenente Thimerosal rispetto ai bambini più piccoli vaccinati con una formulazione di vaccino priva di Thimerosal, è stato osservato un numero non proporzionato di anni-persona di follow-up, rendere i risultati dello studio non interpretabili. Limitazioni analoghe si applicano agli studi di coorte pubblicati da Andrew et al. [ 30 ] (età media della diagnosi iniziale di ASD = 4,4 anni) e Verstraeten et al. [ 31 ] (età media della diagnosi iniziale di ASD HMO A = 49 mesi [4.08 anni] e HMO B = 44 mesi [3.67 anni]), che utilizzava modelli di rischio (cioè modelli che presumono un rischio relativo costante di diagnosi ASD nel tempo ) per valutare il follow-up delle persone nei rispettivi esami della relazione tra le esposizioni al vaccino contenenti timerosal e il rischio susseguente di una diagnosi di ASD.

Al fine di rivelare ulteriormente l'importanza del periodo di follow-up, il seguente esempio è informativo. Nel già citato Verstraeten et al. [ 31 ] studio, i ricercatori hanno esaminato un set di dati VSD che condivideva una significativa sovrapposizione con quello esaminato nel presente studio. Verstraeten et al. [ 31 ] osservato un rapporto di rischio = 1,16 (intervallo di confidenza al 95% = 0,78-1,71) per ASD diagnosticata tra i bambini che ricevono 12,5 mg di esposizione organico-Hg da vaccini contenenti timerosal somministrati nel primo mese di vita. Questa osservazione è in contrasto con il rapporto odds = 2,18 (intervallo di confidenza al 95% = 1,74-2,73) osservato nel presente studio quando si confrontano i casi con i controlli per ricevere 12,5 μg di esposizione organico-Hg dal vaccino contenente epatite B contenente Thimerosal rispetto a quello ricevuto 0 esposizione organico-Hg dal vaccino antiepatite contenente Thimerosal somministrato nel primo mese di vita. Un'ulteriore analisi del set di dati esaminati nel presente studio, utilizzando lunghezze ridotte di follow-up continuo tra controlli presumibilmente privi di diagnosi ASD, ha rivelato che se la durata dei criteri di follow-up continui era ridotta all'età media dell'ASD iniziale diagnosi + deviazione standard della diagnosi iniziale di ASD (5,7 anni), il rapporto di probabilità = 1,69 (intervallo di confidenza al 95% = 1,35-2,12). Inoltre, se la durata dei criteri di follow-up continui è stata ulteriormente ridotta tra i controlli rispetto all'età media della diagnosi iniziale di ASD (4,2 anni), il rapporto di probabilità = 1,47 (intervallo di confidenza al 95% = 1,18-1,85). Infine, se la durata dei criteri di follow-up continui è stata ulteriormente ridotta tra i controlli solo per l'età media della diagnosi iniziale di ASD - deviazione standard della diagnosi iniziale di ASD (2,7 anni), il rapporto di probabilità = 1,21 (intervallo di confidenza al 95% = 0,97 -1,51), un valore che, considerando gli intervalli di confidenza, è coerente con il rapporto di rischio = 1,16 (intervallo di confidenza al 95% = 0,78-1,71) osservato in Verstraeten et al. [ 31 ] studio. Sebbene i suddetti rapporti di probabilità siano ancora statisticamente significativi (eccetto per l'ultima analisi che richiede criteri di follow-up continui tra i controlli solo per l'età media della diagnosi ASD - deviazione standard), l'effetto diventa meno pronunciato in ciascun caso come livelli crescenti di ambiguità di diagnosi sono introdotte tra i controlli a causa della mancanza di un adeguato follow-up.

Forza / limitazioni

Un punto di forza del presente studio riguardava l'esame di due coorti separate di bambini da due database separati (vale a dire, VAERS e VSD). Le osservazioni fatte in VAERS erano basate sulla valutazione retrospettiva di eventi avversi riportati passivamente. Al contrario, le osservazioni VSD sono state fatte sulla base della valutazione retrospettiva delle cartelle cliniche prospetticamente raccolte di pazienti arruolati in varie HMO. Nonostante queste differenze intrinseche nei metodi di raccolta dei dati tra i due database, in entrambi i database l'esposizione organico-Hg dalla somministrazione di vaccino contenente timerosal è stata coerentemente associata a una successiva diagnosi di un ASD.

Il disegno dello studio utilizzato per valutare la relazione tra esposizione ed esito era un'altra forza significativa del presente studio. Nella fase I dello studio sono stati analizzati i report degli eventi avversi in VAERS. Il metodo utilizzato per esaminare VAERS ha assicurato che le esposizioni ai vari tipi di vaccino studiate si siano verificate prima dei risultati descritti nelle segnalazioni di eventi avversi, dal momento che quelli che hanno riportato i risultati avversi successivi in ​​associazione con i vaccini elencati nelle segnalazioni di eventi avversi. Nella fase II, i casi dovevano essere arruolati dalla nascita e dovevano essere continuamente arruolati fino a quando non veniva formulata una diagnosi medica di ASD ei controlli dovevano essere arruolati dalla nascita per un periodo di tempo sufficiente a garantire che vi fosse una possibilità molto piccola che , durante il follow-up aggiuntivo, a qualcuno dei controlli verrebbe diagnosticata un ASD da un punto di vista medico. Di conseguenza, qualsiasi fattore associato all'arruolamento (ad esempio, aggiustamento per potenziali variabili indipendenti tra casi e controlli non erano necessari perché l'iscrizione era sin dalla nascita) o comportamento di ricerca sanitaria (cioè, l'aggiustamento per il potenziale accesso / disponibilità dell'assistenza sanitaria era continuo tra i casi e controlli) sono stati ridotti al minimo.

Per i casi diagnosticati con un ASD, è stato possibile valutare matematicamente la media e la deviazione standard dell'età per le diagnosi iniziali di ASD nel VSD. Da queste informazioni è stato possibile stimare quante altre potenziali diagnosi di ASD sono state perse. È stato deciso, a priori , di garantire un'adeguata quantità di dati per le nostre analisi, che i controlli dovevano essere continuamente registrati nel VSD dalla nascita fino a quando non avevano almeno 7,29 anni (età media della diagnosi iniziale di ASD + 2 × standard deviazione dell'età media della diagnosi iniziale di ASD). Sulla base dei dati relativi all'età della diagnosi iniziale per ASD, questo è stato un periodo sufficiente per garantire che, con un ulteriore follow-up, quei controlli senza un ASD probabilmente non ricevessero una diagnosi ASD nel VSD (matematicamente c'è un <2,5% possibilità che a questi soggetti venga diagnosticata una ASD con ulteriore tempo di follow-up oltre i 7,29 anni). Inoltre, i casi diagnosticati con un ASD sono stati valutati in modo specifico per garantire che solo i casi diagnosticati con un ASD a seguito della somministrazione di vaccino siano stati considerati nelle presenti analisi.

Un altro punto di forza dello studio è stato il fatto che i dati VSD e VAERS sono stati raccolti indipendentemente dal modello di studio utilizzato nel presente studio. I record di dati VSD analizzati, in particolare, sono stati raccolti come parte degli individui sanitari di routine ricevuti nell'ambito della partecipazione con le rispettive HMO e, in quanto tali, gli operatori sanitari non hanno in alcun modo pensato alla potenziale associazione tra esposizioni ai vaccini e potenziale risultati di salute.

Tuttavia, i risultati del presente studio potrebbero avere un numero di potenziali limitazioni. È possibile che i risultati osservati possano essere derivati ​​da pregiudizi sconosciuti o cofondatori presenti nei set di dati esaminati. Ciò sembra improbabile perché sono stati esaminati altri esiti di controllo (esiti che non sono correlati biologicamente plausibilmente all'esposizione postnatale di Hg organico da vaccini contenenti timerosal), come una diagnosi di anomalie congenite (codice ICD-9: 759,9) nel database VSD , utilizzando la stessa metodologia utilizzata per l'ASD. Non sono stati osservati modelli simili di associazioni significative come quelli riscontrati per l'esposizione a organico-Hg dalla somministrazione di vaccino contro l'epatite B contenente timerosal e il conseguente rischio di diagnosi di ASD. Per esempio, esposizione a 12,5 μg di Hg organico da vaccini contenenti epatite B contenenti timerosero somministrati nel primo mese di vita rispetto a 0 μg di Hg organico da vaccini contenenti epatite B contenenti timerosero somministrati nel primo mese di vita tra casi e controlli rivelato rischio simile di esposizione (odds ratio = 1,03, p> 0,50). Allo stesso modo, le segnalazioni di eventi avversi con il sintomo dell'esito di controllo della convulsione febbrile (codice VAERS: 10016284) sono state cercate in VAERS utilizzando la stessa metodologia utilizzata per l'ASD. I risultati di tale analisi non hanno rivelato un pattern simile di un'associazione significativa osservata per l'esposizione di organico Hg dal vaccino DTaP contenente Thimerosal rispetto alla somministrazione di vaccino DTaP senza Thimerosal e il rischio di ASD riportata. Sono stati segnalati 48 eventi avversi con convulsioni febbrili riferite a VAERS in seguito alla somministrazione di vaccini DTaP contenenti Thimerosal in confronto a 41 segnalazioni di eventi avversi con conclusioni febbrili riferite a VAERS in seguito alla somministrazione di vaccini DTaP privi di Thimerosal (rapporto di rischio = 1,06, p> 0,50 ).

È anche possibile che i database VAERS e VSD esaminati nel presente studio possano avere limitazioni. Come descritto in precedenza, VAERS può avere carenze, come sottovalutazione, difficoltà nel determinare la relazione causale, mancanza di denominatori precisi. Ciononostante, come descritto in precedenza dagli investigatori del CDC, quasi tutti questi tipi di carenze si applicherebbero ugualmente alle segnalazioni VAERS dopo i vaccini somministrati a popolazioni simili [ 32 ], come i vaccini DTaP contenenti Thimerosal e Thimerosal-free esaminati nel presente studia. Di conseguenza, il confronto dei vaccini somministrati a popolazioni simili dovrebbe fornire accurate relazioni qualitative e quantitative tra le esposizioni al vaccino e gli esiti avversi [ 32 ]. Il VSD può anche avere limitazioni perché nonostante la vaccinazione e le cartelle cliniche collegate da computer, la coorte in VSD è limitata a una popolazione limitata derivata da diverse HMO partecipanti. La validità dei database esaminati nel presente studio è significativamente supportata dalla coerenza dei risultati osservati in VAERS e VSD.

Un'altra possibile limitazione del presente studio è che i risultati osservati potrebbero essere il risultato di un rischio statistico. Tuttavia, tale possibilità sarebbe improbabile dato il numero limitato di test statistici eseguiti, i risultati altamente significativi osservati (la maggior parte dei valori di p osservati erano <0,01) e la coerenza nella direzione e nell'ampiezza dei risultati osservati in due database epidemiologici separati .

Tuttavia, altri potenziali limiti del presente studio includono le possibilità che alcuni individui nelle coorti in VAERS e VSD esaminati possano avere avuto una disfunzione neurologica più sottile che non è stata portata all'attenzione dei loro operatori sanitari, gli operatori sanitari potrebbero aver erroneamente diagnosticato alcuni individui, o alcune esposizioni al vaccino potrebbero non essere state classificate in modo appropriato. Queste limitazioni, sebbene probabilmente presenti nei dati esaminati nello studio corrente, non dovrebbero avere avuto un impatto significativo sui risultati osservati perché non è chiaro in che modo l'applicazione differenziale si sarebbe verificata alle coorti di studio esaminate sulla base delle dosi di Thimerosal che gli individui hanno ricevuto. Inoltre, l'errata classificazione dei dati esaminati tenderebbe a pregiudicare i risultati osservati rispetto all'ipotesi nulla, dal momento che tali effetti comporterebbero l'individuazione di individui nella esposizione errata e / o le categorie di esito esaminate, con conseguente riduzione del potere statistico per determinare il vero potenziale relazioni esposizione-risultato.

Inoltre, un altro potenziale limite del presente studio è che le esposizioni ad altre fonti di Hg non sono state valutate. È molto probabile che le persone esaminate nel presente studio abbiano sostenuto altre esposizioni di organico-Hg da altri vaccini infantili contenenti Thimerosal, amalgami dentali, pesce o altre fonti ambientali. Mentre queste altre fonti di Hg possono giocare un coinvolgimento significativo nella patogenesi dell'ASD, queste scoperte di esposizioni di Hg tendono a distorcere i risultati osservati verso l'ipotesi nulla perché potrebbero confondere le classificazioni specifiche dell'esposizione di Hg esaminate. Ad esempio, gli individui classificati come aventi una minore esposizione di organico-Hg da vaccini contenenti timerosal possono aver effettivamente ricevuto dosi elevate di Hg da altre fonti, e individui con una maggiore esposizione di organico-Hg da vaccini contenenti timerosal possono aver effettivamente ricevuto basse dosi di Hg da altre fonti, con il risultato netto che tende a ridurre al minimo la grandezza delle associazioni osservate.

È anche possibile che i risultati possano essere il risultato dei vaccini stessi o di altri componenti dei vaccini studiati, che isolatamente o sinergicamente, interagivano con le esposizioni di organico-Hg esaminate nel presente studio. Il primo sembra remoto, poiché nel nostro studio sui vaccini DTaP in VAERS, ad esempio, riassunti nella Tabella 3 , la composizione del vaccino DTaP senza Thimerosal rispetto al vaccino DTaP contenente Thimerosal indica che i componenti del vaccino come gli antigeni, alluminio , formaldeide e altri componenti traccia erano più presenti nel vaccino DTaP senza Thimerosal rispetto al vaccino DTaP contenente Thimerosal. Suggeriamo che in studi futuri si debba effettuare un ulteriore esame per valutare ulteriormente le potenziali conseguenze negative dei vaccini stessi o di altri componenti del vaccino sia in funzione dell'esposizione che dei tempi di esposizione.

Tabella 3
Tabella 3
La composizione dei vaccini DTaP studiati nel VAERS
Un altro limite del presente studio è che le persone diagnosticate con un ASD erano basate sulle informazioni contenute nei rapporti sugli eventi avversi automatizzati riferiti a VAERS o nei codici ICD-9 registrati nelle cartelle cliniche automatizzate in VSD. Pertanto, non sono state fornite ulteriori informazioni mediche sugli individui esaminati, ad esempio se le persone diagnosticate con un ASD hanno subito una regressione. Come discusso in precedenza, sarebbe importante esaminare tali fenomeni negli studi futuri, dal momento che l'ASD regressivo dovrebbe essere associato ad un insulto neurologico che si verifica nel primo periodo postnatale, mentre l'ASD non regressivo dovrebbe essere più associato ad un insulto neurologico che si verifica nel periodo prenatale. Sarebbe utile in futuro studi per tentare di esaminare ulteriormente la potenziale relazione tra i tempi di esposizione a Hg e l'insorgenza iniziale dei sintomi di ASD.

Infine, lo studio attuale soffre della limitazione potenziale che le analisi non sono state condotte per esplorare ulteriormente i tempi precisi e le dosi cumulative di organico-Hg da tutti i vaccini infantili contenenti Thimerosal associati alle conseguenze avverse massime. Negli studi futuri varrebbe la pena esplorare ulteriormente questi fenomeni di tempi precisi e dosi cumulative. Inoltre, sarebbe utile valutare altri esiti dello sviluppo neurologico, così come altre covariate come sesso, razza, peso alla nascita, ecc., Che potrebbero ulteriormente influenzare l'entità degli effetti avversi riscontrati.

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Conclusione
Il presente studio fornisce nuove prove epidemiologiche a sostegno di un'associazione tra l'aumento dell'esposizione di organico-Hg dai vaccini per l'infanzia contenenti thimerosal e il conseguente rischio di diagnosi di ASD. Utilizzando una metodologia analitica epidemiologica a due fasi, che genera ipotesi e test delle ipotesi, in due database separati, l'esposizione di organico-Hg dai vaccini infantili contenenti Thimerosal è stata determinata per essere associata a una successiva diagnosi di ASD. Inoltre, nella fase II del VSD, il presente studio ha posto un'enfasi particolare sulla necessità di un adeguato periodo di follow-up nell'analisi. Pertanto, i casi e i controlli sono stati seguiti per un intervallo di tempo sufficiente, basato sull'evidenza, per garantire che fossero adeguatamente classificati rispetto alle loro esposizioni e ai loro esiti, contribuendo così a garantire il potenziale per una relazione di causa-effetto tra esposizione e il risultato non era parziale o confuso. Devono essere completati studi futuri per valutare ulteriormente la relazione tra altre fonti di esposizione organico-Hg da vaccini infantili contenenti Thimerosal e altri disordini cronici e per esplorare ulteriormente potenziali sottopopolazioni e il momento dell'esposizione a organico-Hg dalla somministrazione di vaccino contenente il timerosal. associato a esiti avversi.

Come precedentemente descritto, la vaccinazione di routine per l'infanzia è un importante strumento di sanità pubblica per ridurre la morbilità e la mortalità associate alle malattie infettive. Tuttavia, è anche un imperativo per la salute pubblica porre fine all'inutile aggiunta di Hg organico ai vaccini sotto forma di Thimerosal usato come conservante, sulla base di dati che mostrano un'associazione tra la sua somministrazione e gli esiti avversi.

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Abbreviazioni
(ACIP): comitato consultivo sulle pratiche di immunizzazione; (ASD): disturbo dello spettro autistico; (BSS): sommari di sorveglianza biologici; (DTaP): difterite-tetano-acellulare-pertosse; (IRB): Revisione Istituzionale; (KPC): Kaiser Permanente Colorado; (KPNW): Kaiser Permanente North-West; (KPNC): Kaiser Permanente Northern California; (Hg): mercurio; (NHIS): National National Interview Survey; (PIN): programma nazionale di immunizzazione; (CDC): Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie; (FDA): US Food and Drug Administration; (VAERS): sistema di segnalazione degli eventi avversi del vaccino; (VSD): datalink di sicurezza del vaccino.

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Interessi conflittuali
Tutti gli investigatori del presente studio sono stati coinvolti nel contenzioso vaccinale / biologico.

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Contributi degli autori
La DG era il principale autore e analizzava i dati, BH era il programmatore di computer principale e revisionato la struttura del manoscritto, le idee e la scienza, JK ha revisionato la struttura del manoscritto, le idee e la scienza, la struttura manoscritta riveduta PG, le idee e la scienza, la struttura dei manoscritti modificata da LK, e MG ha valutato e rivisto idee e scienza del manoscritto. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.

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Ringraziamenti
Questo studio è stato sostenuto finanziariamente dalla Dwoskin Family Foundation e dalla Selz Foundation.

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