Eventi avversi dei vaccini. Causalità ed evidenze - 1^parte

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Chiara Falcioni
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Eventi avversi dei vaccini. Causalità ed evidenze - 1^parte

#1

Messaggio da Chiara Falcioni » 18 dic 2017, 1:20

THE NATIONAL ACADEMIES PRESS

Questo studio commissionato dalle più alte cariche sanitarie USA, rappresenta il pensiero ipervaccinista degli scienziati e della CDC. Ne è stata consigliata la lettura da Silvestri, consulente scientifico M5S, ad una loro conferenza con la Fattori a Montemaciano (AN)

2012. Adverse effects of vaccines: Evidence and causality.

Washington, DC: The National Academies Press.

I revisori
Questo rapporto è stato rivisto in bozza da individui scelti per le loro diverse prospettive e competenze tecniche, in conformità con le procedure approvate dal Comitato di Revisione del Rapporto del Consiglio Nazionale delle Ricerche. Lo scopo di questa revisione indipendente è di fornire commenti chiari e critici che aiuteranno l'istituzione a rendere il suo rapporto pubblicato il più solido possibile e ad assicurare che la relazione soddisfi gli standard istituzionali in materia di obiettività, evidenza e capacità di risposta al costo dello studio. I commenti di revisione e il progetto di manoscritto rimangono riservati per proteggere l'integrità del processo deliberativo. Desideriamo ringraziare le seguenti persone per la loro recensione di questo rapporto:

Steven Black, Cincinnati Children's Hospital
Patricia K. Crumrine, Università di Pittsburgh School of Medicine
Anne A. Gershon, College of Physicians & Surgeons della Columbia University
Marie R. Griffin, Vanderbilt University Medical Center
Neal Halsey, Johns Hopkins Bloomberg Scuola di salute pubblica Diane Harper, Università del Missouri-Kansas City School of Medicine Sean Hennessy, Università della Pennsylvania School of Medicine
Gerald T. Nepom, Università di Washington Richard Platt, Scuola di medicina di Harvard Stanley A. Plotkin, Università della Pennsylvania Sam Shekar, Northrop Grumman
Donald Silberberg, centro medico dell'Università della Pennsylvania
John J. Treanor, Scuola di Medicina e Odontoiatria dell'Università di Rochester
Chris Wilson, The Bill & Melinda Gates Foundation

Sebbene i revisori elencati sopra abbiano fornito molti commenti e suggerimenti costruttivi, non è stato chiesto loro di approvare conclusioni o raccomandazioni, né hanno visto la bozza finale del rapporto prima della sua uscita. La revisione di questo rapporto è stata supervisionata da Charles C. J. Carpenter, The Miriam Hospital e Floyd E. Bloom, The Scripps Research Institute. Nominati dal Consiglio Nazionale delle Ricerche e dall'Istituto di Medicina, erano responsabili di accertarsi che un esame indipendente di questo rapporto fosse effettuato secondo le procedure istituzionali e che tutti i commenti di revisione fossero attentamente considerati. La responsabilità per il contenuto finale di questo rapporto spetta interamente al comitato di redazione e all'istituzione.
Prefazione
I vaccini sono ampiamente riconosciuti come uno dei più grandi successi di salute pubblica del secolo scorso, riducendo significativamente la morbilità e la mortalità da una varietà di batteri e virus. Le malattie che una volta erano la causa di molti focolai, cause comuni di perdita di salute e di vita, sono ora osservate raramente, perché sono state prevenute dai vaccini. Tuttavia, i vaccini possono, in rari casi, causare malattie. Un raro potenziale di danno può apparire grande quando le persone non sperimentano o temono la malattia mirata. A questo proposito, l'opinione pubblica dei vaccini può essere vittima del loro successo. L'Istituto di Medicina (IOM) è stato accusato dal Congresso quando ha promulgato la legge sul pregiudizio ai vaccini contro l'infanzia nel 1986 con la revisione della letteratura riguardante gli eventi avversi associati ai vaccini coperti dal programma, un addebito che l'OIM ha affrontato 11 volte in negli ultimi 25 anni. Seguendo questa tradizione, il compito di questo comitato era di valutare spassionatamente le prove scientifiche sul fatto che otto diversi vaccini causassero eventi avversi (AE), un totale di 158 coppie vaccino-AE, il più grande studio intrapreso fino ad oggi e la prima revisione completa dal 1994.
Il comitato ha avuto un compito erculeo, che ha richiesto lunghe e ponderate discussioni sul nostro approccio all'analisi degli studi selezionati da oltre 12.000 articoli sottoposti a peer review al fine di raggiungere le nostre conclusioni, che sono esplicitate nei capitoli che seguono. Nel processo, abbiamo appreso alcune lezioni che potrebbero essere utili per gli sforzi futuri per valutare la sicurezza del vaccino. Uno è che alcune questioni semplicemente non possono essere risolte con i dati epidemiologici attualmente disponibili, eccellenti come alcune delle raccolte e degli studi. In particolare per eventi rari, guardiamo al giorno in cui le cartelle cliniche elettroniche sono davvero universali e quando la società raggiunge un consenso su come questi record possono essere utilizzati per rilevare eventi avversi molto rari da vaccini così come altri farmaci e interventi medici. Anche allora, le sfide rimarranno. Alcuni eventi avversi causati dai vaccini sono anche causati dall'infezione naturale. Questi effetti spesso non possono essere rilevati con metodi epidemiologici, che tipicamente non sono in grado di distinguere tra gli eventi avversi causati dal vaccino stesso e la diminuzione degli eventi avversi a causa del tasso ridotto di infezione naturale. Inoltre, anche studi epidemiologici di grandi dimensioni potrebbero non rilevare o escludere eventi rari.
Possono essere richieste analisi sottogruppi o studi epidemiologici più mirati, informati da una conoscenza ancora incompleta dei meccanismi biologici del danno indotto dal vaccino.
Anche l'esame delle prove meccanicistiche per valutare la causalità è impegnativo. Molti dei casi segnalati dalla commissione esaminata citano semplicemente una relazione temporale tra la somministrazione del vaccino e un evento avverso. L'associazione, tuttavia, non equivale alla causalità. Più è richiesto. La dimostrazione può essere relativamente semplice, come quando il virus specifico del vaccino viene recuperato dal liquido cerebrospinale di un paziente che sviluppa una meningite virale poche settimane dopo aver ricevuto il vaccino. Presunti effetti avversi che sembrano essere immuni da mediazione, come molti di loro, sono più impegnativi, in parte perché la biologia non è completamente compresa. Una linea di inchiesta potenzialmente utile come progresso della scienza è di valutare se il ricevente del vaccino che soffre di danno aveva una predisposizione preesistente a quel particolare evento avverso in quanto tali studi possono fornire informazioni sui meccanismi con cui si verificano tali eventi. Il comitato è a conoscenza del lavoro finanziato dal Centro per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC) per studiare tali individui e attende le loro scoperte. La maggior parte delle persone, ad esempio, che sviluppano infezioni invasive da virus vivi del vaccino hanno dimostrato immunodeficienze. Il nostro lavoro è stato anche complicato dall'ampia variazione delle relazioni sui casi riguardo a quali altri test erano stati fatti per escludere altre potenziali cause. Per migliorare l'utilità di questi report, può essere utile sottoporre periodicamente un gruppo di esperti a suggerire linee guida, basate sulla migliore scienza disponibile, per fornire prove meccanicistiche che un particolare evento avverso sia stato causato da un vaccino. Queste linee guida potrebbero essere rese disponibili sul Web, e forse più importanti, condivise con i medici che riportano i casi al sistema di segnalazione degli eventi avversi di Vaccine in modo che i loro report possano essere il più completi e utili possibile.
Il valore del dialogo tra approcci epidemiologici e meccanismi non può essere sopravvalutato. Gli studi epidemiologici possono identificare particolari gruppi a rischio, che possono quindi essere esaminati con test più approfonditi per esplorare i fattori predisponenti. I risultati di tali studi possono quindi informare ricerche epidemiologiche più mirate e sforzi per ridurre i rischi. Queste conversazioni tra diversi tipi di ricerca possono essere difficili, ma i risultati ne valgono la pena.
Sebbene il comitato sia ottimista sul fatto che in futuro si possa e si saprà di più sulla sicurezza dei vaccini, i limiti dei dati attualmente disponibili sottoposti a peer review significa che, più spesso no, non disponevamo di sufficienti informazioni scientifiche per concludere se un particolare vaccino un evento avverso raro specifico. Laddove i dati erano inadeguati per raggiungere una conclusione scientificamente difendibile sulla causalità, il comitato ha scelto specificamente di non dire in che modo le prove "si appoggiavano", ragionando sul fatto che tali indicazioni violerebbero il nostro quadro analitico. Alcuni lettori saranno sicuramente delusi da questo livello di rigore. Il comitato consiglia in particolare ai lettori di non interpretare una conclusione di dati inadeguati per accettare o rifiutare la causalità come prova che tale nesso di causalità sia presente o assente. Dati inadeguati per accettare o rifiutare la causalità significano solo che - inadeguati. È anche importante riconoscere quale fosse il nostro compito. Non siamo stati incaricati di valutare i benefici dei vaccini, con la valutazione dei benefici e dei costi, o con la decisione su come, quando e a chi devono essere somministrati i vaccini. Il comitato non è stato incaricato di fare politica sui vaccini. Abbiamo ricevuto chiamate per entrare in questo dibattito polemico, ma altri, come la Food and Drug Administration e il CDC, hanno il compito di formulare raccomandazioni per l'uso che bilanciano il rischio di vaccini con i benefici, studiando la sicurezza del vaccini durante gli studi pre-rilascio e monitorarli attentamente una volta che il vaccino è in uso nella popolazione.
Il nostro lavoro non avrebbe potuto essere realizzato senza gli sforzi concertati dei membri del comitato che hanno fatto il loro lavoro con attenzione, con allegria e apertura mentale. Il personale talentuoso e intrepido del comitato, Trevonne Walford, Erin Rusch e Andrew Ford, guidato dalla saggezza e dall'esperienza di Kathleen Stratton, non avrebbe potuto essere più meraviglioso con cui lavorare o più essenziale per il compito del comitato.

Ellen Wright Clayton, presidente
Comitato per rivedere gli effetti negativi dei vaccini
VALUTAZIONE DI CAUSALITÀ (pag. 14)
Il comitato ha adottato l'approccio al nesso di causalità sviluppato dalle precedenti commissioni dell'IOM. Implicito in queste categorie è che "l'assenza di prove non è prova di assenza". Cioè, il comitato ha iniziato la sua valutazione dalla posizione di neutralità; fino a quando tutte le prove non sono state riviste, non presumeva né nesso di causalità né mancanza di causalità. Il comitato si è quindi spostato da tale posizione solo quando la combinazione di prove epidemiologiche e prove meccanicistiche ha suggerito una valutazione più definitiva in merito alla causalità, o che i vaccini potrebbero o meno rappresentare un rischio aumentato di un effetto avverso. Le categorie di causalità utilizzate dal comitato sono le seguenti:

• Le prove supportano in modo convincente una relazione causale - Ciò vale per le relazioni in cui il nesso causale è convincente, come nel caso del vaccino antipolio orale e della polio paralitica associata al vaccino.
• Le prove favoriscono l'accettazione di una relazione causale - L'evidenza è forte e generalmente suggestiva, sebbene non sufficientemente solida per essere descritta come convincente o affermata.
• L'evidenza è inadeguata per accettare o rifiutare una relazione causale. L'evidenza non è ragionevolmente convincente né a sostegno né contro la causalità; l'evidenza che è scarsa, conflittuale, di scarsa qualità, o semplicemente suggestiva, sia verso o fuori dalla casualità, rientra in questa categoria. Dove non ci sono prove che soddisfano gli standard descritti sopra, il comitato usa anche questa conclusione causale.
Nota: come vedremo per tutti i vaccini la conclusione sarà proprio questa.
• Le prove favoriscono il rifiuto di una relazione causale - L'evidenza è forte e generalmente convincente, e suggerisce che non esiste una relazione causale.

La categoria di "stabilisce o supporta in modo convincente nessuna relazione causale" non è usata perché è praticamente impossibile provare l'assenza di una relazione con la stessa certezza che è possibile stabilire la presenza di una relazione. Anche in presenza di un effetto protettivo convincente di un vaccino basato sull'epidemiologia, gli studi potrebbero non escludere la possibilità che la reazione sia causata dal vaccino in un sottogruppo di individui. Pertanto, il quadro per questo e precedenti rapporti dello IOM sulla sicurezza del vaccino è asimmetrico. Il comitato ha iniziato non assumendo che la relazione causale non esista, ma richiedendo prove per allontanarsi dalla posizione neutrale che l'evidenza è "inadeguata per accettare o rifiutare" una relazione causale. Il comitato ha stabilito un quadro generale in base al quale i due flussi di prove (epidemiologici e meccanici) influenzano la conclusione finale della causa (cfr. Figura S-2). Questo quadro doveva adattarsi alla realtà che, per ogni data relazione evento avverso esaminata, poteva mancare uno o entrambi i tipi di prove, i due tipi di prove potevano entrare in conflitto, o nessuno dei due tipi di prova poteva influenzare in modo definitivo la conclusione di causalità. Il quadro non contiene alcuna informazione riguardante il beneficio del vaccino per la popolazione o per la salute degli individui. L'attenzione di questo particolare comitato è solo sulla questione di quali particolari vaccini possono causare particolari effetti avversi.
La struttura doveva anche contenere i punti di forza e le limitazioni conosciute di entrambi i tipi di prove. L'evidenza meccanicistica può solo supportare la causalità, ma le prove epidemiologiche possono supportare un'associazione causale o supportare l'assenza di ("rifiuto di") un'associazione causale nella popolazione generale. L'evidenza meccanicistica, in particolare quella che emerge dai casi clinici, fornisce occasionalmente prove convincenti di un'associazione tra l'esposizione a un vaccino e un evento avverso nell'individuo studiato, ma non fornisce informazioni significative sul rischio per la popolazione. Le analisi epidemiologiche non sono in genere in grado di rilevare un aumento o una riduzione del rischio che è piccolo, a meno che la popolazione dello studio sia molto ampia o la differenza tra i due gruppi (ad esempio, vaccinato vs. non vaccinato) sia molto alta (ad esempio, il fumo aumenta rischio di cancro ai polmoni di almeno 10 volte). Anche le analisi epidemiologiche non possono identificare con certezza quale individuo in una popolazione a rischio svilupperà la condizione.
Il comitato non considera un singolo studio epidemiologico - a prescindere da quanto bene sia stato progettato, dalle dimensioni dell'effetto stimato o dalla scarsa precisione dell'intervallo di confidenza - sufficiente per meritare un peso di "alto" o, nel assenza di prove meccanicistiche forti o intermedie, prove sufficienti per supportare una conclusione di causalità diversa da "inadeguato ad accettare o rifiutare una relazione causale". Questo requisito potrebbe sembrare eccessivamente rigoroso per alcuni lettori. Tuttavia, l'Agenzia per la ricerca e la qualità dell'assistenza sanitaria consiglia i centri di pratica basati sull'evidenza che ha finanziato per produrre rapporti di evidenza su importanti questioni dell'assistenza sanitaria per visualizzare con cautela una base di prova di un singolo studio (Owens et al., 2010).
CONCLUSIONI DI CAUSALITÀ (pag.17)
Supporti convincenti
Il quadro consente una conclusione causale di "supporti convincenti" basati su una valutazione epidemiologica del peso-di-evidenza elevata nella direzione di un aumento del rischio (che richiede almeno due studi epidemiologici ben condotti). Una forte evidenza meccanicistica, che richiede almeno un caso clinico in cui esistono prove convincenti del fatto che il vaccino abbia effettivamente causato l'evento avverso, ha sempre un peso sufficiente perché il comitato possa concludere che le prove sostengono in modo convincente una relazione causale. Il comitato ha esaminato l'individuazione di prove convincenti del laboratorio, confermate dal virus del vaccino-ceppo, per attribuire la malattia al virus del ceppo vaccinale e non ad altre eziologie. Questa conclusione può essere raggiunta anche se le prove epidemiologiche sono valutate in modo elevato in assenza di un aumento del rischio o anche una diminuzione del rischio.
La spiegazione più semplice in questa circostanza è che l'effetto negativo è reale ma anche molto raro. Dicendo in un altro modo, se il vaccino ha causato l'effetto avverso in una persona, allora può causare l'effetto avverso in qualcun altro; tuttavia, il rapporto isolato di un caso convincente non fornisce informazioni sul rischio di effetti avversi nella popolazione totale di individui vaccinati rispetto a individui non vaccinati.
Il comitato ha concluso che le prove supportano in modo convincente 14 rapporti specifici tra eventi avversi del vaccino. In tutte le relazioni tranne una di queste, la conclusione era basata su una forte evidenza meccanicistica con l'evidenza epidemiologica valutata come limitata o insufficiente. Le prove convincenti riguardanti il vaccino della varicella e la diffusione virale di Oka varicella zoster (VZV) e Oka VZV sono dipese dall'identificazione del virus vaccino-ceppo documentato dalla reazione a catena della polimerasi, così come le prove riguardanti il vaccino MMR e l'encefalite da inclusione del morbillo. L'evidenza epidemiologica e l'evidenza meccanicistica hanno supportato in modo convincente la relazione causale tra il vaccino MMR e le convulsioni febbrili. Le evidenze cliniche delle segnalazioni di casi e un meccanismo ben identificato di reazioni di ipersensibilità hanno sostenuto in modo convincente le conclusioni riguardanti l'anafilassi e sei vaccini (MMR, varicella, influenza, epatite B, meningococco e vaccino contro il tossoide tetanico). Le prove matematiche hanno fornito il convincente supporto per la conclusione che l'iniezione di vaccino, indipendentemente dall'antigene coinvolto, può portare a due eventi avversi: sincope e borsite deltoidea (vedi Tabella S-2).
Favorisce l'accettazione
Una conclusione di "favorisce l'accettazione di una relazione causale" deve essere supportata da prove epidemiologiche di moderata certezza di un aumento del rischio o da prove meccanicistiche di peso intermedio. Il comitato ha concluso che le prove favoriscono l'accettazione di quattro rapporti specifici sugli eventi avversi del vaccino. Questi includono il vaccino HPV e l'anafilassi, il vaccino MMR e l'artralgia transitoria nelle donne adulte, il vaccino MMR e l'artralgia transitoria nei bambini, e alcuni vaccini influenzali trivalenti usati in Canada e una sindrome oculorespiratoria lieve e temporanea. La conclusione riguardante l'anafilassi era supportata solo da prove meccanicistiche.
Le altre conclusioni sono state supportate sia da evidenze epidemiologiche sia da prove meccanicistiche (vedi Tabella S-2).
Favorisce il rifiuto
Il quadro consente al comitato di "favorire il rifiuto" di una relazione causale solo di fronte a prove epidemiologiche classificate come alte o moderate nella direzione di nessun effetto (il nulla) o di riduzione del rischio e in assenza di prove meccanicistiche forti o intermedie a sostegno di una relazione causale. Il comitato ha concluso che le prove favoriscono il rifiuto di cinque rapporti di eventi avversi da vaccino. Questi includono vaccino MMR e diabete di tipo 1, difterite, tetano e pertosse (DTaP) e diabete di tipo 1, vaccino MMR e autismo, vaccino influenzale inattivato e esacerbazione dell'asma o episodi di malattia delle vie aeree reattive e vaccino influenzale inattivato e paralisi di Bell . Le prove di base per queste conclusioni consistevano in studi epidemiologici che non riportavano un aumento del rischio; questa prova non è stata contrastata da prove meccanicistiche (vedi Tabella S-2).
Inadeguato per accettare o rifiutare
Il comitato ha identificato due percorsi principali con cui conclude che l'evidenza è "inadeguata per accettare o rifiutare" una relazione causale. Il percorso più comune a questa conclusione si verifica quando l'evidenza epidemiologica era di limitata certezza o insufficiente e l'evidenza meccanicistica era debole o mancante. Un altro percorso si verifica quando l'evidenza epidemiologica è di moderata certezza di nessun effetto, ma l'evidenza meccanicistica è intermedia a sostegno di un'associazione.
Il comitato analizzò queste serie di prove apparentemente contraddittorie e alla fine dipendeva dal loro giudizio esperto nel decidere se una conclusione per favorire l'accettazione basata sui dati meccanici intermedi era giustificata, o se la conclusione rimaneva come "inadeguata per accettare o rifiutare" un relazione. La stragrande maggioranza delle conclusioni sulla causalità contenute nel rapporto è che le prove erano inadeguate per accettare o rifiutare una relazione causale. Alcuni potrebbe interpretare ciò nel senso di una delle seguenti affermazioni:
• Poiché il comitato non ha trovato prove convincenti che il vaccino causi l'evento avverso, il vaccino è sicuro.
• Poiché il comitato non ha trovato prove convincenti che il vaccino non causa l'evento avverso, il vaccino non è sicuro.
Nessuna di queste interpretazioni è corretta. "Inadeguato per accettare o rifiutare" signtemente forti riguardo alla relazione causale, si rifletteranno nelle valutazioni del peso dell'evidenza dei dati epidemiologici o meccanicistici. Per quanto suggestive possano essere queste valutazioni, alla fine la commissione ha concluso che le prove erano inadeguate per accettare o rifiutare un'associazione causale.
Un elenco di tutte le conclusioni, compresi i pesi delle prove sia per le prove epidemiologiche sia per le prove meccanicistiche, può essere trovato nell'appendice D.
SUSCETTIBILITÀ
La letteratura che supporta diverse conclusioni sulla causalità discusse nella sezione precedente indica che le persone con determinate caratteristiche hanno maggiori probabilità di subire effetti avversi da particolari vaccinazioni. Gli individui con un'immunodeficienza acquisita o genetica sono chiaramente riconosciuti come ad aumentato rischio di specifiche reazioni avverse a vaccini virali vivi come il vaccino MMR e varicella. Anche l'età è un fattore di rischio; i sequestri dopo l'immunizzazione, ad esempio, hanno maggiori probabilità di verificarsi nei bambini piccoli. Pertanto, a volte il comitato è riuscito a raggiungere conclusioni più limitate che non si sono generalizzare all'intera popolazione.
COMMENTO CONCLUSIVO
I membri del comitato passavano un'enorme quantità di tempo a leggere migliaia di articoli. Il comitato formula 158 conclusioni sulla causalità in questo rapporto. Ha cercato di applicare standard coerenti nella revisione dei singoli articoli e nella valutazione dei corpi di prova. Alcune delle conclusioni erano facili da raggiungere; le prove erano chiare e coerenti o, all'estremo, completamente assenti. Alcune conclusioni richiedevano una discussione e un dibattito sostanziali. Inevitabilmente, ci sono elementi di giudizio clinico e scientifico esperti coinvolti.
Il comitato ha utilizzato le migliori prove disponibili al momento. Il comitato si augura che la relazione sia sufficientemente trasparente in modo che quando emergono nuove informazioni dalla clinica o dal laboratorio, altre possano valutare l'importanza di queste nuove informazioni all'interno dell'approccio e delle conclusioni presentate in questo
INTRODUZIONE (pag. 30)
Proteggere la salute è una delle principali priorità della società, delle famiglie e dei singoli genitori. Negli ultimi 100 anni c'è stata una rivoluzione nella capacità di proteggere la salute nel mondo sviluppato, dove ci sono risorse per permettere che ciò accada. Nel 1900, su 1.000 bambini nati negli Stati Uniti, 100 morivano prima del loro primo compleanno e cinque prima dei 5 anni (Guyer et al., 2000). Entro il 2007, meno di sette dovevano morire prima del loro primo compleanno e solo 0,29 per 1.000 prima dei 5 anni (HHS, 2010). Malattie abbastanza gravi da uccidere bambini e adulti possono anche lasciare i sopravvissuti disabili in qualche modo, e poiché la mortalità è diminuita, così ha la possibilità di gravi disabilità da queste malattie.
( NB: Sono cambiate prima di tutto le condizioni igienico-sanitarie e stili di vita)ndt
Tra i pericoli per bambini e adulti che sono notevolmente diminuiti nel corso del secolo scorso ci sono le malattie infettive. Per le malattie batteriche, sono stati sviluppati antibiotici per trattare le infezioni prima che si verifichino danni permanenti. Per molte malattie virali e batteriche, i vaccini ora esistono.
All'inizio del XX secolo, il vaiolo (che ha il 30% di mortalità e un tasso molto elevato di deturpazione e altre sequele meno comuni inclusa cecità ed encefalopatia) e la rabbia (praticamente il 100% fatale) potrebbero essere prevenute con l'immunizzazione (CDC, 2001, 2008) . Con la crescente comprensione dei microbi e dell'immunità dal 1920 in poi, lo sviluppo delle vaccinazioni divenne una corsa per "conquistare" le malattie infettive. Iniziando con l'immunizzazione combinata di difterite, pertosse e tetano durante la seconda guerra mondiale e più recentemente con l'immunizzazione per prevenire il cancro del collo dell'utero (il vaccino contro il papillomavirus umano), le vaccinazioni hanno cambiato le nostre aspettative per la salute dei bambini e degli adulti. Le infezioni sono meno di un terrore e ci si aspetta che i bambini sopravvivano fino all'età adulta.
!!!
I vaccini funzionano stimolando il sistema immunitario e stimolando una risposta immunitaria primaria a un patogeno infettante o a molecole derivate da un particolare agente patogeno. La risposta immunitaria provocata da questa esposizione primaria all'agente patogeno del vaccino crea memoria immunologica, che comporta la generazione di un pool di cellule immunitarie che riconosceranno il patogeno e svilupperanno una risposta più robusta o secondaria in seguito all'esposizione al virus o al batterio. Nell'immunizzazione di successo, la risposta immunitaria secondaria è sufficiente per prevenire la malattia nell'individuo infetto, oltre a impedire la trasmissione del patogeno agli altri. Per le malattie trasmissibili, le vaccinazioni proteggono non solo l'individuo che riceve l'immunizzazione, ma anche gli altri con cui ha contatti. Livelli elevati di vaccinazione in una comunità aumentano il numero di persone che sono meno suscettibili o resistenti alla malattia e alla propagazione dell'agente infettivo. Gli individui non vaccinati o coloro che non hanno sviluppato l'immunità a questo agente patogeno sono sottoposti a una misura indiretta di protezione perché quelli con immunità riducono la diffusione del patogeno in tutta la popolazione. Maggiore è la proporzione di persone con immunità, maggiore è la protezione di quelli senza immunità. Questo effetto è chiamato "immunità di gregge". L'immunità di gregge è un fenomeno importante in quanto i programmi di immunizzazione raramente raggiungono il 100% di immunizzazione in una popolazione; e in alcuni casi, le persone precedentemente vaccinate potrebbero non presentare un'immunità efficace e la malattia potrebbe derivare dall'esposizione al patogeno. Per protezione, l'immunizzazione non solo di noi stessi ma anche dei nostri vicini è importante.
La schiacciante sicurezza ed efficacia dei vaccini attualmente in uso nella prevenzione delle malattie gravi ha permesso loro di ottenere il loro ruolo preminente nella normale protezione della salute. Prima che venga introdotta un'immunizzazione per l'uso su tutta la popolazione, viene testata per efficacia e sicurezza. Tuttavia, l'immunizzazione non è priva di rischi. Ad esempio, è ben noto che il vaccino antipolio orale in rare occasioni provoca la poliomielite paralitica e che i vaccini a volte portano a shock anafilattico. Dato l'uso diffuso di vaccini; mandati statali che richiedono la vaccinazione dei bambini per l'ingresso a scuola, all'università o all'asilo; e l'importanza di assicurare che la fiducia nei programmi di immunizzazione sia giustificata, è essenziale che le preoccupazioni in materia di sicurezza ricevano un'assidua attenzione.
Il Congresso ha approvato la legge sull'infortunio ai vaccini contro l'infanzia (NCVIA,
P.L. 99-660) nel 1986. La legislazione era intesa a sostenere la ricerca e lo sviluppo di vaccini attraverso il coordinamento federale degli sforzi del vaccino nel governo e fornendo assistenza ai produttori di vaccini che hanno riferito all'epoca che gli oneri finanziari derivanti dai sistema ha minacciato la loro redditività finanziaria.!!!!!!
La legislazione era anche intesa a gestire le preoccupazioni sulla sicurezza dei vaccini istituendo un programma di compensazione finanziato da una accisa sui vaccini coperti, istituendo un sistema di sorveglianza passiva per gli eventi avversi del vaccino e fornendo informazioni ai consumatori (CDC, 2010). ). Le disposizioni chiave della legislazione del 1986 includono

• L'istituzione dell'Ufficio del programma nazionale sui vaccini, che coordina le attività legate alla vaccinazione tra tutte le agenzie del Dipartimento della Salute e dei Servizi Umani (HHS), compresi i Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC), la Food and Drug Administration, la National Istituti di salute e l'amministrazione delle risorse e dei servizi sanitari (HRSA).
• Il requisito che tutti i fornitori di assistenza sanitaria che somministrano i vaccini forniscano una dichiarazione informativa sul vaccino (VIS) al ricevente del vaccino, o al suo genitore o tutore legale, prima di ogni dose. Ogni VIS contiene una breve descrizione della malattia, nonché i rischi e i benefici del vaccino. Il CDC sviluppa i VIS e li distribuisce ai dipartimenti sanitari statali e locali e ai singoli fornitori.
• Il requisito che gli operatori sanitari devono segnalare in modo certo e sono incoraggiati a segnalare altri eventi avversi (effetti sulla salute che si verificano dopo l'immunizzazione che possono o meno essere correlati al vaccino) a seguito della vaccinazione al Sistema di segnalazione degli eventi avversi vaccino.
• La creazione del National Vaccine Injury Compensation Program (VICP) per risarcire i feriti dai vaccini senza colpa. È importante sottolineare che questo sistema di compensazione ha due parti:
○ Il Segretario della Salute e dei Servizi Umani ha creato una Tabella delle ferite da vaccino (Tabella) che "elenca e spiega le lesioni / condizioni che si presume siano causate dai vaccini. Elenca anche i periodi di tempo in cui il primo sintomo di queste lesioni / condizioni deve verificarsi dopo aver ricevuto il vaccino. Se il primo sintomo di queste lesioni / condizioni si verifica entro i periodi di tempo elencati, si presume che il vaccino sia stato la causa della lesione o condizione a meno che non venga trovata un'altra causa "(http: // www.hrsa.gov/vaccinecompensation/table .htm) e il risarcimento è concesso.
○ Gli individui che affermano di aver subito una lesione da un vaccino non presente sul Tavolo ("fuori tabella" o "causalità-in- fatti") devono perseguire il loro diritto davanti a Special Masters, che sono nominati dal Tribunale degli Stati Uniti Federal Claims, che sente eventuali ricorsi. I richiedenti hanno l'onere di provare che il vaccino ha causato il loro danno, sebbene l'onere della prova sia inferiore a quello del sistema di tort.
VALUTAZIONE DI CAUSALITÀ (pag.48)
Il comitato ha adottato le categorie di nesso di causalità sviluppate dalle precedenti commissioni dell'IOM. Implicito in queste categorie è che "l'assenza di prove non è prova di assenza". Cioè, il comitato ha iniziato la sua valutazione dalla posizione di neutralità; fino a quando tutte le prove non sono state riviste, non presumeva né nesso di causalità né mancanza di causalità. Il comitato si è quindi spostato da tale posizione solo quando la combinazione di prove epidemiologiche e prove meccanicistiche ha suggerito una valutazione più definitiva in merito alla causalità, o che i vaccini potrebbero o meno rappresentare un rischio aumentato per un evento avverso.
Le seguenti sono le categorie di causalità utilizzate dalla commissione:
• Le prove supportano in modo convincente una relazione causale - Ciò vale per le relazioni in cui il nesso causale è convincente, come nel caso del vaccino antipolio orale e della polio paralitica associata al vaccino.
• Le prove favoriscono l'accettazione di una relazione causale - L'evidenza è forte e generalmente suggestiva, sebbene non sufficientemente solida per essere descritta come convincente o affermata.
• L'evidenza è inadeguata per accettare o rifiutare una relazione causale. L'evidenza non è ragionevolmente convincente né a sostegno né contro la causalità; l'evidenza che è scarsa, conflittuale, di scarsa qualità, o semplicemente suggestiva - verso o lontano dalla prudenza - rientra in questa categoria.8 Dove non ci sono prove che soddisfano gli standard descritti sopra, il comitato usa anche questa conclusione causale.
• Le prove favoriscono il rifiuto di una relazione causale - L'evidenza è forte e generalmente convincente, e suggerisce che non esiste una relazione causale.
La categoria di "stabilisce o supporta in modo convincente nessuna relazione causale" non è usata perché è praticamente impossibile provare l'assenza di una relazione con la stessa certezza che è possibile stabilire la presenza di una relazione. Anche in presenza di un effetto protettivo convincente del vaccino in epidemiologia, gli studi non possono escludere la possibilità che la reazione sia causata dal vaccino in un sottogruppo di individui. Pertanto, il quadro per questo e precedenti rapporti dello IOM sulla sicurezza del vaccino è asimmetrico. Il comitato ha iniziato non assumendo che la relazione causale non esista, ma richiedendo prove per allontanarsi dalla posizione neutrale che l'evidenza è "inadeguata per accettare o rifiutare" una relazione causale.
Il comitato ha quindi stabilito un quadro generale in base al quale i due flussi di prove (epidemiologici e meccanici) influenzano la conclusione di causalità finale. È importante notare che l'evidenza meccanicistica può solo supportare la causalità. L'evidenza epidemiologica, al contrario, può supportare ("favorisce l'accettazione di") un'associazione causale o può supportare l'assenza di ("favorisce il rifiuto di") un'associazione causale nella popolazione generale e in vari sottogruppi che possono essere identificati e studiati, a meno che o fino a quando non viene scoperta la prova meccanicistica di sostegno o è possibile identificare e indagare un sottogruppo raro e suscettibile. Questo quadro aveva bisogno di adattarsi alla realtà che, per qualsiasi data conclusione di causalità, poteva mancare uno o entrambi i tipi di prove, i due tipi di prove potevano entrare in conflitto, o nessun tipo di evidenza poteva influenzare in modo definitivo la conclusione di causalità.
La struttura doveva anche contenere i limiti noti di entrambi i tipi di prove. Le analisi epidemiologiche di solito non sono in grado di rilevare un rischio aumentato o diminuito, a meno che la popolazione dello studio sia molto ampia o la differenza tra i gruppi (ad esempio, vaccinati o non vaccinati) a rischio sia molto alta (ad esempio, il fumo aumenta rischio di cancro ai polmoni di almeno 10 volte). Anche le analisi epidemiologiche non possono identificare con certezza quale individuo in una popolazione a rischio svilupperà una determinata condizione. Questi studi possono anche non riuscire a rilevare i rischi che riguardano un piccolo sottogruppo della popolazione. L'evidenza meccanicistica, in particolare quella che emerge dalle segnalazioni di casi, può occasionalmente fornire prove convincenti di un'associazione tra l'esposizione a un vaccino e una reazione avversa nell'individuo studiato, ma non fornisce informazioni significative sul grado di rischio per la popolazione o anche per altri individui che hanno le stesse caratteristiche predisponenti. Il tasso di incidenza dell'evento avverso o della condizione nella popolazione generale non può essere stimato dai casi clinici, né si può essere certi che il rischio sia omogeneo tra sottogruppi potenzialmente vulnerabili all'interno della popolazione generale (ad esempio, il feto in via di sviluppo e i bambini sotto 24 mesi, individui immunologicamente compromessi o individui con una rara predisposizione genetica).
Il quadro non contiene alcuna informazione sul beneficio del vaccino per la popolazione o per la salute individuale. L'obiettivo di questo particolare comitato è solo sulla questione di quali particolari vaccini possono causare particolari effetti negativi.
In generale, la struttura mostrata nella Figura 2-2 illustra come le conclusioni sulla causalità possono essere basate principalmente su prove epidemiologiche, principalmente su prove meccanicistiche, o su una combinazione dei due, e su un giudizio esperto di occasione, come quello fornito da il complemento delle competenze rappresentate nel comitato è necessario per valutare prove incerte o concorrenti.
Le prove supportano in modo convincente una relazione causale
Il quadro consente una conclusione causale di "supporti convincenti" basati su una valutazione epidemiologica del peso-di-evidenza elevata nella direzione di un aumento del rischio (che richiede almeno due studi epidemiologici ben condotti).
Il framework consente anche una forte evidenza meccanicistica, che richiede almeno un caso clinico in cui esistono prove convincenti che il vaccino abbia effettivamente causato l'evento avverso, di avere un peso sufficiente affinché il comitato possa concludere che le prove sostengono in modo convincente una relazione causale . Il comitato ha considerato prove convincenti di isolamento del virus vaccino-ceppo confermate dal laboratorio per attribuire la malattia al virus del ceppo vaccinale e non ad altre eziologie. Il comitato riconosce che il virus vaccino-ceppo può transitoriamente apparire in spazi altrimenti sterili dopo la vaccinazione; tuttavia, il comitato ha determinato che l'accurata rilevazione del virus vaccino-ceppo nei soggetti sintomatici fosse una prova evidente che il vaccino ha causato i sintomi. Questa conclusione può essere raggiunta anche se l'evidenza epidemiologica è valutata "alta" nella direzione di non aumentare il rischio o anche diminuire il rischio. La spiegazione più semplice in questa circostanza è che l'effetto negativo è reale ma anche molto raro. Un altro modo di affermare questo è che se il vaccino ha causato l'effetto avverso in una persona, allora può causare l'effetto avverso in qualcun altro (IOM, 1994). Potrebbe sembrare che il comitato abbia "sopravvalutato" i case report nel consentire a un caso di fornire prove convincenti di causalità; tuttavia, è un caso raro che è così convincente. Per la maggior parte delle conclusioni di causalità specifiche in questa categoria, esisteva più di un caso clinico convincente.
La relazione isolata di un caso convincente non fornisce informazioni sul rischio di effetti avversi nella popolazione totale di soggetti vaccinati rispetto a individui non vaccinati. Se l'unico caso convincente ha una condizione sottostante che può aumentare la suscettibilità all'effetto avverso, potrebbe non avere rilevanza per la popolazione altrimenti non sensibile.
Come verrà descritto nei capitoli successivi del rapporto, il comitato ha concluso che le prove supportano in modo convincente 14 rapporti specifici sugli eventi avversi del vaccino. In tutte le relazioni tranne una di queste, la conclusione si basava su una forte evidenza meccanicistica con l'evidenza epidemiologica valutata come limitata o insufficiente. Quando non sono disponibili prove epidemiologiche moderate o forti a supporto delle conclusioni del comitato che favoriscono la causalità, è difficile, se non impossibile, quantificare il rischio di eventi avversi nell'intera popolazione o nel sottogruppo suscettibile. Vedi il Capitolo 13 per una discussione su questo problema.
La prova favorisce l'accettazione di una relazione causale
Una conclusione di "favorisce l'accettazione di una relazione causale" deve essere supportata da prove epidemiologiche di certezza "moderata" di un aumento del rischio o da prove meccanicistiche di peso intermedio. Il quadro richiede più di uno studio epidemiologico o più di un caso clinico (con informazioni meccanicistiche di supporto ma non conclusive) a sostegno di questa conclusione di causalità. Un peso dell'evidenza meccanicistica di basso livello non era sufficiente, senza concomitanza di evidenze epidemiologiche, per supportare una conclusione che favorisse l'accettazione di una relazione causale. Come verrà descritto nei capitoli successivi del rapporto, il comitato ha concluso che le prove favoriscono l'accettazione di quattro vaccino-avversi specifici relazioni di eventi.
La prova favorisce il rifiuto di una relazione causale
Il quadro consente al comitato di "favorire il rifiuto" di una relazione causale solo di fronte a prove epidemiologiche classificate come alte o moderate nella direzione di nessun effetto (il nulla) o di diminuzione del rischio e all'assenza di prove meccanicistiche forti o intermedie in supporto di una relazione causale. Come descritto sopra, il comitato richiede più di uno studio epidemiologico per giungere alla conclusione che le prove favoriscono il rifiuto di una relazione causale.
Come verrà descritto nei capitoli successivi del rapporto, il gruppo di lavoro ha concluso che le prove favoriscono il rifiuto di cinque rapporti specifici sugli eventi avversi del vaccino.
L'evidenza è inadeguata per accettare o rifiutare una relazione causale
Il comitato ha identificato due percorsi principali con cui conclude che l'evidenza è "inadeguata per accettare o rifiutare" una relazione causale. Il percorso più comune a questa conclusione si verifica quando l'evidenza epidemiologica era di limitata certezza o insufficiente e l'evidenza meccanicistica era debole o mancante. Un altro percorso si verifica quando l'evidenza epidemiologica è di moderata certezza di nessun effetto, ma l'evidenza meccanicistica è intermedia a sostegno di un'associazione. Il comitato analizzò queste serie di prove apparentemente contraddittorie e alla fine dipendeva dal suo giudizio esperto nel decidere se una conclusione per favorire l'accettazione basata sui dati meccanici intermedi era giustificata o se la conclusione rimaneva come "inadeguata ad accettare o rifiutare" una relazione causale . Il comitato ha richiesto più di uno studio epidemiologico per concludere che l'evidenza non è sufficiente per accettare o rifiutare una relazione causale. Come verrà descritto nei capitoli successivi del rapporto, la commissione ha concluso che le prove erano inadeguate per accettare o rifiutare la stragrande maggioranza delle relazioni specifiche sugli eventi avversi del vaccino. Vedi il capitolo 13 per un discussione di questa conclusione.
CONSIDERAZIONI SPECIALI (pag. 54)
Come descritto nel Capitolo 3, il comitato ha riconosciuto che il rischio di un effetto avverso di un vaccino può essere influenzato da fattori dell'ospite, alcuni noti e altri non ancora compresi. Laddove il comitato riteneva che le prove - sia che si tratti di analisi epidemiologiche o di studi clinici - riguardanti i rischi per le sottopopolazioni fossero informative, basate sull'evidenza e biologicamente fondate, ha ottenuto conclusioni separate. Ad esempio, il rischio di una malattia invasiva dopo il vaccino contro la varicella, un vaccino contro il virus vivo, è probabilmente molto più alto nelle persone immuno compromesse che nelle persone immunocompetenti. Altre analisi di sottopopolazione nel rapporto includono età e sesso per alcuni eventi avversi specifici.
Considerando diversi eventi avversi, il comitato ha concluso che il meccanismo del pregiudizio era probabilmente non correlato allo specifico antigene o ad altri componenti del vaccino. Il comitato ha concluso che l'esposizione di preoccupazione non è il vaccino iniettato, piuttosto l'iniezione del vaccino. Gli eventi avversi includono sincope, sindrome dolorosa regionale complessa e borsite deltoidea. Questi sono trattati nel capitolo 12.
MAGGIORE SUSCETTIBILITÀ
Sia la ricerca epidemiologica che quella meccanicistica suggeriscono che la maggior parte delle persone che manifestano una reazione avversa ai vaccini ha una predisposizione preesistente. Queste predisposizioni possono esistere per una serie di ragioni - varianti genetiche (nel DNA umano o microbiotico), esposizioni ambientali, comportamenti, malattia interposta o fase di sviluppo, per citarne solo alcune - tutte le quali possono interagire come suggerito graficamente nella Figura 3. 1.
Alcune di queste reazioni avverse sono specifiche per il particolare vaccino, mentre altre potrebbero non esserlo. Alcune di queste predisposizioni possono essere rilevabili prima della somministrazione del vaccino; altri, almeno con l'attuale tecnologia e pratica, non lo sono. Inoltre, il verificarsi dell'evento avverso è spesso il primo segno della condizione sottostante che conferisce suscettibilità.
Gli effetti avversi associati al vaccino meglio conosciuti sono l'insorgenza di malattie invasive (come meningoencefalite e artrite) causate dal virus stesso del vaccino in individui con un'immunodeficienza acquisita o genetica che ricevono vaccini vivi come VZV, MMR e orali. vaccino polio. Sebbene l'incidenza di tali infezioni possa diminuire con l'introduzione dello screening neonatale per l'immunodeficienza combinata grave, l'insorgenza di una patologia correlata al vaccino può essere il fattore scatenante che porta al riconoscimento dell'immunodeficienza (Galea et al., 2008; Ghaffar et al., 2000; Kramer et al., 2001; Levy et al., 2003). La malattia invasiva può verificarsi anche in caso di riattivazione virale in individui che hanno precedentemente ricevuto questi vaccini mentre erano sani, ma che successivamente diventano immuno compromessi, ad esempio, a seguito della chemioterapia se successivamente sviluppano il cancro o la leucemia (Chan et al.,
VALUTARE I MECCANISMI BIOLOGICI DI EVENTI AVVERSI (pag.82)
FIGURA 3-1 Esposizione ambientale presente e passata.


2009; Levin et al., 2008). Ciò porta a due ipotesi: o individui immuno-competenti possono acquisire una malattia invasiva dal virus del vaccino, o un'ulteriore valutazione di questi pazienti rivelerebbe immunodeficienze precedentemente non riconosciute.
Molti eventi avversi sembrano essere immuno-mediati. Anafilassi è un ovvio esempio di questo. In alcuni pazienti che soffrono di anafilassi, l'antigene scatenante può essere identificato con il test di follow-up. Gli antigeni di innesco conosciuti includono uovo e gelatina. Ma anche quando è noto l'antigene scatenante come l'uovo o la gelatina, non è chiaro perché alcune persone sviluppino anafilassi mentre la maggior parte non lo fa. I meccanismi proposti per altre risposte avverse immuno-mediate sono molti, tra cui mimetismo molecolare, sviluppo di immunocomplessi, risposte di citochine inadeguate, persistenza dell'antigene e diffusione di epitopi, come descritto sopra. Qui, l'evidenza di fattori predisponenti agli effetti avversi dei vaccini sta cominciando ad emergere. Sono state identificate alcune varianti genetiche che influenzano la risposta immunitaria. Reif et al. (2009) hanno dimostrato che le varianti genetiche in ICAM-1, CSF-3 e IL-4 sono associate a effetti avversi più gravi dal vaccino altamente reattivo per il vaiolo. Infine, i casi di rechallenge (quelli in cui una persona ha subito un particolare evento avverso dopo ogni somministrazione dello stesso vaccino) suggeriscono anche un ruolo per una risposta immunitaria alterata. Come notato sopra, resta ancora molto da fare per delucidare e sviluppare strategie per documentare i meccanismi immunologici che portano a effetti avversi nei singoli pazienti.
L'età può anche influenzare la suscettibilità alle risposte avverse ai vaccini perché lo sviluppo fisiologico, in particolare del sistema immunitario e nervoso, continua per tutta la vita. Alcuni ipotizzano i cosiddetti periodi critici in cui è più probabile che si verifichino reazioni avverse a una serie di esposizioni (IOM, 2006). I bambini piccoli hanno maggiori probabilità rispetto ai bambini più grandi di sviluppare convulsioni febbrili (Waruiru e Appleton, 2004). Questo tipo di logica portò il giapponese trent'anni fa a ritardare l'immunizzazione con il vaccino contro la pertosse a cellule intere finché i bambini non raggiunsero i 2 anni di età (Gangarosa et al., 1998). Il genere può anche essere un fattore. Le femmine, ad esempio, sperimentano una minore reattogenicità locale rispetto ai maschi rispetto al vaccino contro il vaiolo (Talbot et al., 2004) ma aumentano la reattogenicità rispetto ai maschi rispetto al vaccino contro l'antrace (Pittman, 2002).
In alcuni bambini metabolicamente vulnerabili, la somministrazione di vaccini può essere l'ultima goccia "non specifica" che porta questi bambini a rivelare il loro genotipo sottostante. Recentemente è stato scoperto che una grande maggioranza di bambini che hanno sviluppato encefalopatia dopo aver ricevuto il vaccino contro la pertosse a cellule intere hanno mutazioni in SCN1A, che sono associate alla sindrome di Dravet o alla grave epilessia mioclonica dell'infanzia (Berkovic et al., 2006; McIntosh et al. , 2010). Mentre sembra probabile che il vaccino abbia provocato sintomi in questi bambini causando febbre alta, i particolari antigeni del vaccino non sembrano alterare il decorso della malattia. Piuttosto, il conseguente fenotipo potrebbe e probabilmente sarebbe stato precipitato da molti altri fattori scatenanti la febbre (McIntosh et al., 2010; Wiznitzer, 2010). Allo stesso modo, Yang et al. (2006) hanno riportato una serie di sette casi in cui i bambini con disturbi metabolici o endocrini non diagnosticati o gestiti in modo inadeguato hanno sofferto di crisi metaboliche acute poche ore dopo la somministrazione di una varietà di vaccinazioni. Due di questi bambini presentavano iperplasia surrenalica e hanno risposto alla somministrazione di IV fluido e gluco- e mineralcorticoidi.
Questo elenco di fattori che sono noti per conferire suscettibilità non è affatto definitivo o esauriente. Piuttosto, ipotizziamo che il continuo studio delle presunte lesioni correlate al vaccino, il comitato informato da studi epidemiologici che identificano le popolazioni vulnerabili e l'esplorazione dei meccanismi sottostanti di suscettibilità, fornirà una visione più ampia di questi e di altri meccanismi e identificherà più fattori che contribuiscono vaccinare la suscettibilità.
STANNO SPERIMENTANDO!!!

ALTERAZIONI NELLO SVILUPPO DEL CERVELLO (pag. 85)
Il comitato è stato specificamente incaricato di valutare l'evidenza che i vaccini potrebbero alterare lo sviluppo neuronale, con conseguente "autismo secondario" o "caratteristiche autistiche" derivanti da encefalopatia cronica, disordine mitocondriale o altri disturbi di base. Alcuni teorizzano che i vaccini possono alterare lo sviluppo del sistema nervoso attraverso risposte infiammatorie o iperaccumulazione del sistema immunitario. Certamente, i progressi scientifici hanno mostrato elementi comuni nello sviluppo e nella segnalazione tra sistema immunitario e sistema nervoso.
Lo sviluppo del sistema nervoso centrale umano è incompreso, ma alcuni principi sono ben stabiliti. Lo sviluppo avviene in una sequenza prevedibile, e prima nella sequenza, più determinati eventi possono essere sincronizzati. Ad esempio, la chiusura del tubo neurale è sempre completa prima di 28 giorni di gestazione. Fattori nutrizionali come la carenza di acido folico o l'esposizione a tossine come l'acido valproico durante questo "periodo critico" producono in modo prevedibile difetti del tubo neurale.
Lo sviluppo del sistema nervoso è sotto controllo genetico ed è incompreso, ma è chiaramente un processo molto complesso in cui le interazioni con l'ambiente che inizia nell'utero possono modificare il processo di sviluppo. I fattori che possono modificare lo sviluppo del cervello includono la nutrizione materna, fetale e infantile; infezione; tossine; insulti vascolari; trauma diretto; e aspetti dell'ambiente sociale, oltre alle mutazioni nei geni critici che regolano lo sviluppo.
Lo sviluppo del sistema nervoso comporta la formazione della piastra neurale e del tubo, seguita dalla proliferazione dei precursori neuronali, che devono quindi migrare verso le loro posizioni finali nel sistema nervoso dove stabiliscono connessioni funzionali con altri neuroni e cellule gliali. Gli elementi neuronali alla fine interagiscono per formare circuiti neurali funzionali. Essenzialmente tutti i tratti di fibre nervose che comprendono questi circuiti sono presenti alla nascita, ma non sono funzionalmente attivi perché la velocità di conduzione negli assoni non mielinizzati è lenta. Il processo di mielinizzazione delle fibre si verifica in una sequenza ordinata, la più drammatica durante i primi anni di vita, ma continua nel quarto decennio. Quando una fibra nervosa (assone) viene inseminata dalla mielina, la velocità di conduzione degli impulsi accelera notevolmente, consentendo ai circuiti neurali di diventare funzionalmente attivi. Inoltre, le sinapsi (le connessioni che formano i circuiti neurali) continuano a formarsi a una velocità variabile che picchi in varie parti del cervello in tempi diversi, ma prevedibili. Questi circuiti neurali mostrano plasticità e sono alla base di molti comportamenti umani. Gli stimoli essenziali per lo sviluppo neurale non sono fisici; la privazione sociale ed emotiva sono cause ben note di sviluppo compromesso.
È evidente che l'interruzione dei circuiti in molti punti diversi o distinti può produrre fenotipi simili. I meccanismi potrebbero essere strutturali, comportando uno sviluppo improprio o lesioni agli assoni, ai nervi o ai dendriti, oppure potrebbero essere funzionali, implicando anormalità dei neurotrasmettitori o dei loro recettori attraverso i quali i neuroni comunicano tra loro, o implicando la mancanza di stimolazione appropriata dei circuiti altrimenti normali. I processi alla base di tale interruzione possono essere genetici o acquisiti.
È importante ricordare che i disordini genetici non devono essere espressi alla nascita. L'espressione genica è regolata per tutta la vita e molti geni sono espressi in modo selettivo solo in determinati momenti in specifici tessuti. Alcune sequenze di sviluppo sembrano essere codificate più o meno rigidamente dal genoma, mentre altre sono più plastiche e suscettibili alle influenze ambientali. Queste variabili sono tutte pertinenti quando si prendono in considerazione schemi di sviluppo del cervello sia normale che anormale.
I modelli animali sono stati di grande aiuto nella comprensione dei processi patologici che interessano il cervello, in particolare quando questi sono espressi come cambiamenti strutturali o motori, o come convulsioni. I progressi nella genetica molecolare hanno permesso di eliminare completamente i geni, abbattuti temporaneamente, o di creare fenotipi più lievi (ipomorfi) con mutazioni puntiformi. Varie manipolazioni della funzione genica hanno portato a una migliore comprensione delle complesse interazioni gene-gene e genotipo-fenotipo. I modelli transgenici, generalmente generati nei topi, consentono lo studio della funzione genica umana, anche se in una specie diversa. Tuttavia, nessun animale rappresenta il repertorio di comportamenti visti nell'uomo, e in particolare nessun animale ha un linguaggio equivalente a quello umano. Sebbene alcuni comportamenti negli animali siano stati paragonati ai fenotipi umani, le analogie sono sempre imperfette e possono essere fuorvianti.
Autismo
I termini autismo, disturbo dello spettro autistico e disturbo pervasivo dello sviluppo non altrimenti specificato abbracciano un gruppo eterogeneo di bambini con un fenotipo neurocomportamentale comune, e il primo termine (autismo) sarà usato per abbracciare tutte queste entità nella seguente discussione. Lo psichiatra infantile Leo Kanner ha coniato per la prima volta questo termine nel 1943; da quel momento, sono stati proposti e accettati vari criteri diagnostici e concetti di autismo, che continuano ad evolversi. Attualmente, il Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Psicologici, quarta edizione, revisione del testo (DSM-IV-TR) definisce i criteri più utilizzati per diagnosticare l'autismo e i disturbi dello spettro autistico. I criteri richiedono che i bambini subiscano menomazioni in tre settori: lingua, interazioni sociali, interessi ristretti o comportamenti ripetitivi. Le caratteristiche principali includono l'insorgenza del fenotipo prima del terzo anno di vita. In circa un terzo dei casi, i bambini che in precedenza sembravano essersi sviluppati normalmente mostrano prove di regressione. Tuttavia, la maggior parte di questi bambini probabilmente non aveva avuto una precedente valutazione da parte di esperti. Nella restante maggioranza dei casi, lo sviluppo non è mai stato valutato come normale.
L'autismo è un fenotipo comportamentale complesso, le cui basi neuropatologiche cominciano a essere intese. Diverse linee di evidenza, tra cui studi di imaging funzionale e strutturale (Anagnostou e Taylor, 2011) e neuropatologia hanno evidenziato modelli anormali di connettività neurale come caratteristiche dei disturbi dello spettro autistico (Schipul et al., 2011; Wass, 2011).
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